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Sibutramina

La sibutramina , que antes se vendía bajo la marca Meridia , entre otras, es un supresor del apetito que se ha descontinuado en muchos países. Funciona como un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina similar a un antidepresivo tricíclico . Hasta 2010, se comercializó y prescribió ampliamente como un complemento en el tratamiento de la obesidad junto con la dieta y el ejercicio . Se ha asociado con un aumento de enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares y se retiró del mercado en 2010 en varios países y regiones, incluidos Australia, [2] Canadá, [3] China, [4] la Unión Europea , [5] Hong Kong, [6] India, [7] México, Nueva Zelanda, [8] Filipinas , [9] Tailandia , [10] el Reino Unido, [11] y los Estados Unidos. [12] Sin embargo, el fármaco sigue estando disponible en algunos países. [13]

La sibutramina fue desarrollada originalmente en 1988 por Boots en Nottingham , Reino Unido, [14] y fabricada y comercializada por Abbott Laboratories y vendida bajo una variedad de marcas, incluyendo Reductil, Meridia, Siredia y Sibutrex antes de su retirada en 2010 de la mayoría de los mercados. Fue clasificada como una sustancia controlada de la Lista IV en los Estados Unidos.

En 2018, la FDA todavía encontró sibutramina en más de 700 suplementos dietéticos comercializados como "naturales", "tradicionales" o "remedios herbales".

Usos médicos

La sibutramina se ha utilizado para producir supresión del apetito con el fin de lograr la pérdida de peso en el tratamiento de pacientes con obesidad.

Contraindicaciones

La sibutramina está contraindicada en pacientes con:

Efectos secundarios

Se ha observado un mayor número de eventos cardiovasculares en personas que toman sibutramina en comparación con el grupo de control (11,4% frente a 10,0%). [16] En 2010, la FDA señaló la preocupación de que la sibutramina aumenta el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. [16]

Los efectos secundarios más frecuentes son: boca seca, aumento paradójico del apetito, náuseas , sabor extraño en la boca , malestar estomacal, estreñimiento, dificultad para dormir, mareos, somnolencia, calambres/dolores menstruales, dolor de cabeza, sofocos o dolor en las articulaciones/músculos.

En una revisión Cochrane de 2016, se encontró que la sibutramina aumentaba sustancialmente la presión arterial y la frecuencia cardíaca en algunos pacientes; en la revisión actualizada de 2021, la sibutramina no se incluyó porque el medicamento había sido retirado del mercado. [17] Cuando se usa, es necesario realizar un control regular de la presión arterial.

Los siguientes efectos secundarios son poco frecuentes pero graves y requieren atención médica inmediata: arritmias cardíacas , parestesia , cambios mentales/anímicos (p. ej., excitación, inquietud, confusión, depresión, pensamientos raros de suicidio).

Los síntomas que requieren atención médica urgente son convulsiones , problemas para orinar, hematomas o sangrado anormales, melena , hematemesis , ictericia , fiebre y escalofríos , dolor en el pecho , hemiplejia , visión anormal, disnea y edema .

Hasta el momento, no se ha observado ningún caso de hipertensión pulmonar . (La fenfluramina, de la combinación "Fen-Phen" de los años 90, forzaba la liberación excesiva de neurotransmisores, una acción diferente. La fentermina no estuvo involucrada en los problemas cardíacos poco frecuentes (pero clínicamente significativos) de la fenfluramina).

Interacciones

La sibutramina tiene varias interacciones clínicamente significativas. El uso concomitante de sibutramina e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO, como la selegilina ) no está indicado, ya que puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico , una reacción adversa a medicamentos poco frecuente pero grave . [18] La sibutramina no debe tomarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción o inicio del tratamiento con un IMAO. Tomar tanto sibutramina como ciertos medicamentos utilizados en el tratamiento de las migrañas (como ergolinas y triptanos ), así como opioides , también puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, al igual que el uso de más de un inhibidor de la recaptación de serotonina al mismo tiempo. [18]

El uso concomitante de sibutramina y fármacos que inhiben el CYP3A4 , como ketoconazol y eritromicina , puede aumentar los niveles plasmáticos de sibutramina. [19] La sibutramina no afecta la eficacia de la anticoncepción hormonal . [18]

Farmacología

Farmacodinamia

La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) que, en los seres humanos, reduce la recaptación de noradrenalina (en un 73% aproximadamente), serotonina (en un 54% aproximadamente) y dopamina (en un 16% aproximadamente), [22] aumentando así los niveles de estas sustancias en las hendiduras sinápticas y ayudando a mejorar la saciedad; se cree que la acción serotoninérgica, en particular, influye en el apetito. Los agentes anoréxicos más antiguos , como la anfetamina y la fenfluramina, fuerzan la liberación de estos neurotransmisores en lugar de afectar su recaptación. [23]

El mecanismo de acción de la sibutramina es similar al de los antidepresivos tricíclicos y ha demostrado efectos antidepresivos en modelos animales de depresión. [14] Fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en noviembre de 1997 [24] para el tratamiento de la obesidad.

Se informa que la sibutramina es un profármaco de dos metabolitos activos , desmetilsibutramina (M1; BTS-54354) y didesmetilsibutramina (M2; BTS-54505), con una potencia mucho mayor como inhibidores de la recaptación de monoaminas. [25] [26] Estudios posteriores han indicado que los enantiómeros ( R ) de cada metabolito ejercen efectos anoréxicos significativamente más fuertes que los enantiómeros ( S ). [27]

A diferencia de otros supresores serotoninérgicos del apetito como la fenfluramina , la sibutramina y sus metabolitos tienen una afinidad baja y probablemente intrascendente por el receptor 5-HT 2B . [22]

Farmacocinética

La sibutramina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (77%), pero sufre un metabolismo de primer paso considerable , lo que reduce su biodisponibilidad. El fármaco en sí alcanza su nivel plasmático máximo después de 1 hora y también tiene una vida media de 1 hora. La sibutramina se metaboliza por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 en dos aminas primarias y secundarias farmacológicamente activas (llamadas metabolitos activos 1 y 2) con vidas medias de 14 y 16 horas, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos activos 1 y 2 se alcanzan después de tres a cuatro horas. La siguiente vía metabólica da como resultado principalmente dos metabolitos conjugados e hidroxilados inactivos (llamados metabolitos 5 y 6). Los metabolitos 5 y 6 se excretan principalmente en la orina.

Química

La sibutramina se ha utilizado habitualmente en forma de sal monohidrato de clorhidrato .

Detección en fluidos corporales

La sibutramina y sus dos metabolitos N -desmetilados activos pueden medirse en los biofluidos mediante cromatografía líquida - espectrometría de masas . Los niveles plasmáticos de estas tres especies suelen estar en el rango de 1 a 10 μ g/L en personas que reciben terapia con el fármaco. El compuesto original y la norsibutramina a menudo no son detectables en la orina, pero la dinorsibutramina generalmente está presente en concentraciones de >200 μ g/L. [28] [29] [30]

Sociedad y cultura

Aprobación reglamentaria, 1997-2010

La sibutramina fue desarrollada originalmente en 1988 por Boots en Nottingham , Reino Unido, [14] y comercializada por Knoll Pharmaceuticals después de que BASF/Knoll AG comprara la División de Investigación de Boots en 1995. Fue clasificada como una sustancia controlada de la Lista IV en los Estados Unidos.

En 1997, la FDA de Estados Unidos lo aprobó para la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso en personas con un IMC mayor o igual a 30 kg/m2 o para personas con un IMC ≥27 kg/m2 que tienen otros factores de riesgo cardiovascular. Fue fabricado y comercializado por Abbott Laboratories . [31] Se vendió bajo una variedad de nombres comerciales, incluidos Reductil, Meridia, Siredia y Sibutrex.

En 2002, los estudios analizaron los informes de muerte súbita, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y problemas gastrointestinales. A pesar de una petición de 2002 de la ONG Public Citizen , fundada por Ralph Nader , [32] la FDA no hizo ningún intento de retirar el medicamento, pero fue parte de una audiencia del Senado en 2005. [33] De manera similar, en 2004, David Graham , "denunciante" de la FDA, testificó ante una audiencia del Comité de Finanzas del Senado que la sibutramina puede ser más peligrosa que las afecciones para las que se usa. [34]

Entre enero de 2003 y noviembre de 2005, un estudio aleatorizado y controlado "Sibutramine Cardiovascular OUTcomes" (SCOUT) con 10.742 pacientes examinó si la sibutramina administrada dentro de un programa de control de peso reduce o no el riesgo de complicaciones cardiovasculares en personas con alto riesgo de enfermedad cardíaca y concluyó que el uso de sibutramina tenía un RR de 1,16 para el resultado primario (compuesto de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, paro cardíaco y muerte cardiovascular). [35]

En abril de 2010, David Haslam (presidente del Foro Nacional de Obesidad ) dijo en un artículo disidente, "Sibutramina: desaparecida, pero no olvidada", que el estudio SCOUT tenía fallas ya que sólo cubría pacientes de alto riesgo y no consideraba a pacientes obesos que no tenían complicaciones cardiovasculares o contraindicaciones similares. [36]

El 21 de enero de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización de sibutramina basándose en los resultados del estudio SCOUT. [37]

En agosto de 2010, la FDA añadió una nueva contraindicación para pacientes mayores de 65 años porque los estudios clínicos de sibutramina no incluyeron un número suficiente de dichos pacientes. [15]

El 8 de octubre de 2010, la FDA recomendó no seguir recetándola debido a los riesgos cardiovasculares innecesarios para los pacientes y pidió a Abbott Laboratories que la retirara voluntariamente. [31] Abbott anunció el mismo día que retiraba la sibutramina del mercado estadounidense, citando preocupaciones sobre su eficacia mínima junto con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos. [38]

Productos falsificados para bajar de peso, 2008-actualidad

El 22 de diciembre de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió una alerta a los consumidores nombrando 27 productos diferentes comercializados como " suplementos dietéticos " para la pérdida de peso, que contienen ilegalmente cantidades no reveladas de sibutramina. [39] [40] En marzo de 2009, Dieter Müller et al. publicaron un estudio de casos de intoxicación por sibutramina a partir de " suplementos herbales " chinos similares vendidos en Europa, que contenían hasta el doble de la dosis del fármaco legalmente autorizado. [41]

El 22 de abril de 2009, la FDA retiró del mercado 34 productos más, lo que pone de relieve los riesgos asociados a los "suplementos herbales" no regulados para las personas desprevenidas. Esta preocupación es especialmente relevante para aquellas personas con afecciones médicas subyacentes incompatibles con adulterantes farmacéuticos no declarados. [42] En enero de 2010, se emitió una alerta similar sobre versiones falsificadas del medicamento para bajar de peso de venta sin receta Alli que se vende por Internet. En lugar del ingrediente activo orlistat , los medicamentos falsificados contienen sibutramina, y en concentraciones al menos el doble de la cantidad recomendada para bajar de peso. [43]

En marzo de 2010, Health Canada informó al público que se había encontrado en el mercado un producto ilegal llamado "Herbal Diet Natural", que contenía sibutramina, un medicamento que se vende con receta en Canadá, y que no figuraba en la etiqueta del producto. [44] En octubre de 2010, la FDA notificó a los consumidores que "las cápsulas adelgazantes de naranja amarga de Slimming Beauty contienen el ingrediente farmacéutico activo sibutramina, un medicamento que se vende con receta y que es un estimulante. La sibutramina no figura en la etiqueta del producto". [45]

En octubre de 2010, la MHRA del Reino Unido emitió una advertencia sobre el "té Payouji" y las "cápsulas Pai You Guo Slim" que contenían cantidades no declaradas de sibutramina. [46]

El 30 de diciembre de 2010, la FDA publicó una advertencia sobre los productos dietéticos "Fruta Planta", que contenían cantidades no declaradas de sibutramina. La retirada del mercado afirmaba que "NO existe ninguna fórmula SEGURA en el mercado estadounidense y que todas las versiones de Fruta Planta contienen sibutramina. Todas las versiones de la fórmula NO SON SEGURAS y no deben adquirirse en ninguna fuente". [47]

En 2011, se descubrió que algunos productos ilegales para bajar de peso importados a Irlanda contenían sibutramina. [48] [49] En 2012, se plantearon preocupaciones similares en Australia, donde se descubrió que suplementos importados ilegalmente contenían sibutramina, lo que dio lugar a alertas públicas de la Administración de Productos Terapéuticos de Australia . [50]

En octubre de 2011, la FDA advirtió que 20 marcas de suplementos dietéticos estaban contaminadas con sibutramina. [51]

En un estudio de 2018, la FDA encontró aditivos sintéticos, incluida la sibutramina, en más de 700 suplementos dietéticos comercializados como "naturales", "tradicionales" o "remedios herbales". [52]

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Enlaces externos