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Salvinorina A

La salvinorina A es la principal molécula psicotrópica activa de la Salvia divinorum . La salvinorina A se considera un alucinógeno disociativo . [3] [4]

Es estructuralmente distinto de otros alucinógenos naturales (como DMT , psilocibina y mescalina ) porque no contiene átomos de nitrógeno ; por lo tanto, no es un alcaloide (y no puede convertirse en sal ), sino más bien un terpenoide . [3] También difiere en la experiencia subjetiva, en comparación con otros alucinógenos, y se ha descrito como disociativo . [4]

La salvinorina A puede producir experiencias psicoactivas en humanos con una duración típica de acción de varios minutos a una hora aproximadamente, según el método de ingestión. [5]

La salvinorina A se encuentra con varias otras salvinorinas estructuralmente relacionadas . La salvinorina es un diterpenoide transneoclerodano . Actúa como agonista del receptor opioide kappa y es el primer compuesto conocido que actúa sobre este receptor que no es un alcaloide . [5]

Historia

La salvinorina A fue descrita y nombrada por primera vez en 1982 por Alfredo Ortega y sus colegas en México. Utilizaron una combinación de espectroscopia y cristalografía de rayos X para determinar la estructura química del compuesto, que demostró tener una estructura de diterpeno bicíclico . [6] Casi al mismo tiempo, Leander Julián Valdés III aisló de forma independiente la molécula como parte de su investigación de doctorado, publicada en 1983. [7] Valdés nombró a la sustancia química divinorina y también aisló un análogo al que llamó divinorina B. La denominación fue posteriormente corregido a salvinorina A y B después de que el trabajo fuera publicado en 1984. [8] Posteriormente, Valdés aisló la salvinorina C. [9]

Farmacología

La salvinorina A es un diterpenoide transneoclerodano con la fórmula química C 23 H 28 O 8 . [10] A diferencia de otros ligandos conocidos de receptores de opioides, la salvinorina A no es un alcaloide , ya que no contiene un átomo de nitrógeno básico . [3] [11] La salvinorina A no tiene acción en el receptor de serotonina 5-HT 2A , el principal objetivo molecular responsable de las acciones de los psicodélicos "clásicos" como el LSD y la mescalina . [5] [11] También se ha demostrado que la salvinorina A tiene efecto sobre los receptores cannabinoides CB1. [12] Aumenta significativamente la prolactina y aumenta de manera inconsistente el cortisol. [13] Provoca disforia al detener la liberación de dopamina en el cuerpo estriado . [14] La salvinorina A aumenta la actividad de DAT al tiempo que disminuye la actividad de SERT . [14]

Farmacocinética

La salvinorina A es desactivada eficazmente por el sistema gastrointestinal, por lo que se deben utilizar vías de administración alternativas para una mejor absorción. Se absorbe por la mucosa oral. [15] Tiene una vida media de alrededor de 8 minutos en primates no humanos. [dieciséis]

Potencia y selectividad

La salvinorina A es activa en dosis tan bajas como 200  µg . [10] [17] [18] Los productos químicos sintéticos, como el LSD (activo en dosis de 20 a 30 µg), pueden ser más potentes . [19] Las investigaciones han demostrado que la salvinorina A es un potente agonista del receptor opioide κ (KOR) (K i = 2,4 nM, EC 50 = 1,8 nM). [10] Tiene una alta afinidad por el receptor, indicada por la baja constante de disociación de 1,0 nanomolar (nM). [20] Se ha informado que los efectos de la salvinorina A en ratones son bloqueados por antagonistas de los receptores opioides κ . [21] Además, recientemente se ha descubierto que la salvinorina A actúa como un agonista parcial del receptor D 2 , con una afinidad de 5 a 10 nM, una actividad intrínseca de 40 a 60% y una CE 50 de 48 nM. [22] Esto sugiere que el receptor D 2 también puede desempeñar un papel importante en sus efectos. [22] La salvinorina A muestra propiedades atípicas como agonista de KOR en relación con otros agonistas de KOR. [23] Por ejemplo, es 40 veces menos potente para promover la internalización ( regulación negativa del receptor ) del KOR humano en relación con el agonista prototípico de KOR U-50488 . [ cita necesaria ]

Efecto sobre la motilidad intestinal.

La salvinorina A es capaz de inhibir el exceso de motilidad intestinal (por ejemplo, diarrea), a través de sus potentes efectos activadores de κ-opioides. El mecanismo de acción de la salvinorina A en el tejido ileal se ha descrito como "preunión", ya que fue capaz de modificar las contracciones inducidas eléctricamente, pero no las de la acetilcolina exógena . [24] Un aspecto farmacológicamente importante de las propiedades reductoras de las contracciones de la salvinorina A ingerida en el tejido intestinal es que solo es farmacológicamente activa en el tejido inflamado y no en el tejido normal, lo que reduce los posibles efectos secundarios. [25]

Solubilidad

La salvinorina A es soluble en disolventes orgánicos como el etanol y la acetona , pero no especialmente en agua. [26]

Detección en orina

Los investigadores encontraron que los humanos que fumaron 580 μg de la droga pura tenían concentraciones de salvinorina A en orina de 2,4 a 10,9 μg/L durante la primera hora; los niveles cayeron por debajo del límite de detección 1,5 horas después de fumar. [27]

Investigación

La salvinorina A sólo se ha administrado a humanos en unos pocos estudios, uno de los cuales demostró que sus efectos alcanzaron su punto máximo aproximadamente a los 2 minutos, que sus efectos subjetivos pueden superponerse con los de los psicodélicos serotoninérgicos y que altera temporalmente la memoria y el reconocimiento. [4] Como la mayoría de los demás agonistas de los receptores opioides kappa, la salvinorina A produce sedación , psicotomimesis , disforia , anhedonia y depresión . [3] [28] [29] La salvinorina A ha sido analizada por su posible uso como "andamio" estructural en la química medicinal en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas [3] [30] como la dependencia de la cocaína . [31]

Síntesis

Extracto de salvinorina de alta pureza aislado del follaje seco de Salvia divinorum
Salvinorina A

Biosíntesis

El origen biogénico de la síntesis de salvinorina A se ha dilucidado mediante resonancia magnética nuclear y análisis ESI - MS de precursores incorporados marcados con isótopos estables de carbono ( carbono-13 13 C) e hidrógeno ( deuterio 2 H). "Se biosintetiza a través de la vía de la 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato ", en lugar de la vía clásica del mevalonato , lo que coincide con la localización plastidial común del metabolismo de los diterpenoides. [32]

Los terpenoides se biosintetizan a partir de dos precursores de 5 carbonos, difosfato de isopentenilo (IPP) y difosfato de dimetilalilo (DMAPP). El estudio de RMN y EM de Zjawiony sugirió que la biosíntesis de salvinorina A se produce a través de la vía de la 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato. En la vía de la desoxixilulosa fosfato, el D-gliceraldehído 3-fosfato y el piruvato, los intermedios de la glucólisis, se convierten en 1-desoxi-D-xilulosa 5-fosfato mediante descarboxilación. La reducción posterior con NADPH genera 2,4-ciclodifosfato de 2C-metil-D-eritritol, a través de los intermedios 4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol y 4-difosfocitidil-2c-metil-d-eritritol-2-fosfato , que luego conducen a IPP y DMAPP.

Síntesis de IPP y DMAPP mediante la vía 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato

La adición posterior de tres unidades IPP de 5 carbonos a una sola unidad DMAPP de 5 carbonos genera el precursor central de 20 carbonos, difosfato de geranilgeranilo (GGPP). La biciclación de GGPP por la diterpeno sintasa de clase II, ent -clerodienil difosfato sintasa (SdCPS2 [33] ), produce un carbocatión de labdanilo difosfato, que posteriormente se reorganiza a través de una secuencia de 1,2-hidruro y cambios de metilo para formar ent -clerodienilo . intermediario difosfato . [34] SdCPS2 cataliza la primera reacción comprometida en la biosíntesis de salvinorina A mediante la producción de su característico andamio de clerodano. Luego se requiere una serie de reacciones de oxigenación, acilación y metilación para completar la biosíntesis de salvinorina A. [33]

Biosíntesis de salvinorina A

Al igual que muchos compuestos psicoactivos de origen vegetal, la salvinorina A se excreta a través de tricomas glandulares peltados , que residen fuera de la epidermis . [35] [36]

Síntesis química

Se logró una síntesis asimétrica total de salvinorina A, que se basa en una cascada de reacción transanular de Michael para construir el sistema de anillos, con un rendimiento global del 4,5 % en 30 pasos, [37] luego se revisó usando 24 pasos para producir salvinorina A con un rendimiento del 0,15 %. . [38] Un enfoque para el sistema de anillo trans -decalina de la salvinorina A utilizó una reacción intramolecular de Diels-Alder / estrategia de alilación Tsuji , [39] y se logró una síntesis total de salvinorina A utilizando el enfoque intramolecular de alilación Diels-Alder/Tsuji. combinado con una adición asimétrica de última etapa del resto furano. [40]

Compuestos asociados

La salvinorina A es una de varias salvinorinas estructuralmente relacionadas que se encuentran en la planta Salvia divinorum . La salvinorina A es la única salvinorina natural que se sabe que es psicoactiva. [41] La salvinorina A puede sintetizarse a partir de la salvinorina B mediante acetilación , y la salvinorina A desacetilada se convierte en análoga a la salvinorina B. [42]

La investigación ha producido una serie de compuestos semisintéticos . La mayoría de los derivados son agonistas opioides kappa selectivos como ocurre con la salvinorina A, aunque algunos son incluso más potentes, siendo el compuesto más potente la salvinorina B etoximetil éter diez veces más fuerte que la salvinorina A. Algunos derivados, como la herkinorina , reducen la acción de los opioides kappa y en cambio actúan como agonistas opioides mu . [43] [44] [45] [46]

El derivado sintético RB-64 destaca por su selectividad funcional y potencia. [47] El éter metoximetílico de salvinorina B es siete veces más potente que la salvinorina A en KOPr en ensayos de GTP-γS. [48]

ocurrencia natural

La salvinorina A se encuentra naturalmente en varias especies de Salvia :

Se ha detectado salvinorina B en S. potentillifolia y S. adenocaulon , sin embargo, estas especies no contienen una cantidad mensurable de salvinorina A. [50]

Estatus legal

La salvinorina A en ocasiones se regula junto con su huésped, la Salvia divinorum , debido a sus efectos psicoactivos y analgésicos.

Estados Unidos

La salvinorina A no está programada a nivel federal en los Estados Unidos . [51] Su estructura molecular es diferente a cualquier droga de Lista I o II, por lo que es poco probable que la posesión o venta sea procesada bajo la Ley Federal Análoga . [ cita necesaria ]

Florida

La "salvinorina A" es una sustancia controlada de Lista I en el estado de Florida, por lo que es ilegal comprarla, venderla o poseerla en Florida. Sin embargo, existe una excepción para "cualquier producto farmacéutico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos que contenga salvinorina A o sus isómeros, ésteres, éteres, sales y sales de isómeros, ésteres y éteres, si la existencia de dichos isómeros, ésteres, éteres y sales son posibles dentro de la designación química específica." [52]

Australia

La salvinorina A se considera una sustancia prohibida de la Lista 9 en Australia según el Estándar de Venenos (octubre de 2015). [53] Una sustancia de la Lista 9 es una sustancia de la que se puede abusar o hacer un uso indebido, cuya fabricación, posesión, venta o uso debería estar prohibido por ley, excepto cuando sea necesario para investigaciones médicas o científicas, o para fines analíticos, docentes o de capacitación con aprobación de las autoridades sanitarias del Commonwealth y/o del estado o territorio. [53]

Suecia

El Ministerio de Salud de Sveriges riksdags, el Statens folkhälsoinstitut, clasificó la salvinorina A (y la Salvia divinorum ) como "peligro para la salud" según la ley Lagen om förbud mot vissa hälsofarliga varor (traducida Ley sobre la prohibición de ciertos productos peligrosos para la salud ) a partir del 1 de abril de 2006, en su regulación SFS 2006:167 figura como "salvinorina A", por lo que es ilegal venderla o poseerla. [54]

Ver también

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