El colíbolido es un metabolito secundario del hongo Rhodocollybia maculata , un hongo basidiomiceto que crece en la madera podrida de las coníferas. Anteriormente se creía que era un agonista potente y selectivo del receptor opioide kappa . [1] Sin embargo, una síntesis total y un ensayo biológico independiente determinaron que el colíbolido no excita ni suprime la señalización del receptor opioide kappa . [2] Es poco probable que el colíbolido sea psicoactivo, aunque se ha demostrado que inhibe los canales de calcio de tipo L en la aorta aislada de ratas. [3]
El colíbolido se aisló por primera vez de R. maculata en 1911, [4] [5] [6] pero su estructura permaneció sin resolver hasta la década de 1970, cuando la cristalografía de rayos X produjo la estructura de un epímero de colíbolido , isocolíbolido, [7] y la RMN de 1 H y 13 C dilucidó la estructura y la estereoquímica relativa del colíbolido. [8] Es importante destacar que los primeros informes no pudieron asignar con confianza la configuración absoluta del colíbolido; un aislamiento de 1986 de un congénere del colíbolido señaló que la configuración absoluta de la serie "queda por determinar", [9] y un estudio de dicroísmo circular de 2001 solo pudo inferir tentativamente qué enantiómero se produjo naturalmente basándose en cálculos de la teoría funcional de la densidad . [10] Un informe de 2016 afirmó haber asignado de manera concluyente la configuración absoluta del colíbolido mediante cristalografía de rayos X , [1] pero un informe posterior de 2022 señaló que el parámetro de Flack que acompaña a la estructura cristalina de 2016 no era concluyente, [2] y no podía usarse para asignar con confianza su estereoquímica absoluta.
El colíbolido es un sesquiterpeno que contiene una furil-δ-lactona, una característica estructural compartida con el producto natural diterpénico salvinorina A. La salvinorina A es un alucinógeno que actúa a través de un agonismo de alta potencia del receptor opioide kappa humano (KOR), y la similitud estructural del colíbolido con la salvinorina A impulsó a un equipo de 2016 a investigar la actividad del colíbolido en el KOR, con la esperanza de descubrir un nuevo opioide no nitrogenado. [1] El desplazamiento de radioligandos y los ensayos funcionales mostraron la unión del colíbolido a ( K i = 0,9 nM) y la activación del KOR humano, y un ensayo in vivo describió que el colíbolido inhibe el prurito inducido por cloroquina en ratones a una dosis extremadamente baja (CI 50 = 0,08 mg/kg). Estos resultados atrajeron una amplia atención en la comunidad biomédica, ya que el colíbolide parecía ser un agonista KOR potente y selectivo que podría convertirse en un nuevo tratamiento para el dolor o el prurito , [11] [12] sin los efectos adversos de los tratamientos para el dolor típicos con agonistas del receptor mu -opioide. Estas afirmaciones de agonismo KOR también atrajeron la atención de la comunidad psicodélica recreativa . [13]
La síntesis química independiente y el ensayo biológico del colíbolido en 2022 encontraron que carecía de actividad opioide. [2] Los ensayos de desplazamiento de radioligando mostraron solo una unión débil ( K i = 794 nM) del colíbolido al KOR humano, y los ensayos funcionales mostraron que el colíbolido no activa la señalización de KOR en concentraciones de hasta 10 μM (medido por la unión de [ 35 S]GTPγS , la acumulación de AMPc y los ensayos de reclutamiento de beta -arrestina ). Shevick et al. señalan la presencia de agentes modificadores de la superficie en los procedimientos de ensayo de 2016, además de un bajo porcentaje de estimulación en el ensayo de [ 35 S]GTPγS de 2016, que puede haber provocado que el ruido en los datos se confundiera con señal. [2] La fuente del resultado falso positivo para el agonismo de KOR en el estudio de 2016 aún debe identificarse rigurosamente. Sin embargo, los hallazgos y conclusiones del estudio de 2022 (que el colíbolido se asignó incorrectamente como agonista de KOR) explican por qué no han surgido informes creíbles sobre la psicoactividad del colíbolido. [14] [15]
La reevaluación de 2022 de la actividad KOR del colíbolido aprovechó el acceso a enantiómeros naturales y no naturales del colíbolido a través de la síntesis total. [2] [16] Las características clave de la síntesis incluyeron una reacción enantioselectiva de Diels-Alder utilizando el organocatalizador de prolina Hayashi-Jørgensen y un reordenamiento enamina [3,3]-sigmatrópico para instalar estereoselectivamente un grupo benzoiloxi (BzO) de etapa tardía.
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