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Herkinorina

La herkinorina es un analgésico opioide análogo del producto natural salvinorina A. Fue descubierta en 2005 durante estudios de relación estructura-actividad sobre los diterpenos neoclerodanos , la familia de compuestos químicos de los que la salvinorina A es miembro. [1 ]

A diferencia de la salvinorina A, que es un agonista selectivo del receptor opioide κ sin afinidad significativa por el receptor opioide μ , la herkinorina es predominantemente un agonista del receptor opioide μ. En comparación con la salvinorina A, la herkinorina tiene una afinidad 47 veces menor por los receptores opioides κ (K i＝ 90 nM frente a K i＝ 1,9 nM), y al menos 25 veces mayor por los receptores opioides μ (K i＝ 12 nM frente a K i >1000 nM), donde actúa como un agonista completo (CI 50＝ 0,5 μM, E max＝ 130% frente a DAMGO ). [2] [3] La herkinorina es un compuesto semisintético , elaborado a partir de la salvinorina B , que se obtiene de manera más conveniente a partir de la salvinorina A por desacetilación , ya que, si bien tanto la salvinorina A como la salvinorina B se encuentran en la planta Salvia divinorum , la salvinorina A está presente en mayores cantidades. [4]

Un estudio en primates mostró que actúa periféricamente como agonista de los receptores opioides μ y κ, con un inicio de acción rápido. El estudio no encontró ninguna evidencia de actividad central en primates y cuestiona si los efectos de la herkinorina se deben completamente a la unión periférica. [5] A diferencia de la mayoría de los agonistas de los receptores opioides μ, la herkinorina no promueve el reclutamiento de β-arrestina 2 al dominio intracelular del receptor opioide μ, ni induce la internalización del receptor . [6] Esto significa que la herkinorina puede no producir tolerancia y dependencia de la misma manera que otros opioides, aunque se ha observado cierto desarrollo de tolerancia a través de otros mecanismos, [7] y algunos otros análogos relacionados con la herkinorina pueden reclutar β- arrestinas . [8]

Véase también

Referencias

  1. ^ Harding WW, Tidgewell K, Byrd N, Cobb H, Dersch CM, Butelman ER, et al. (julio de 2005). "Diterpenos neoclerodanos como un nuevo andamiaje para ligandos del receptor opioide mu". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (15): 4765–71. doi :10.1021/jm048963m. PMID  16033256.
  2. ^ Tidgewell K, Harding WW, Lozama A, Cobb H, Shah K, Kannan P, et al. (junio de 2006). "Síntesis de análogos de salvinorina A como sondas de receptores opioides". Journal of Natural Products . 69 (6): 914–8. CiteSeerX 10.1.1.693.6345 . doi :10.1021/np060094b. PMID  16792410. 
  3. ^ Holden KG, Tidgewell K, Marquam A, Rothman RB, Navarro H, Prisinzano TE (noviembre de 2007). "Estudios sintéticos de diterpenos neoclerodanos de Salvia divinorum: exploración de la posición 1". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (22): 6111–5. doi :10.1016/j.bmcl.2007.09.050. PMC 2111044 . PMID  17904842. 
  4. ^ Tidgewell K, Harding WW, Schmidt M, Holden KG, Murry DJ, Prisinzano TE (octubre de 2004). "Un método sencillo para la preparación de salvinorina A marcada con deuterio: síntesis de [2,2,2-2H3]-salvinorina A". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (20): 5099–102. doi :10.1016/j.bmcl.2004.07.081. PMID  15380207.
  5. ^ Butelman ER, Rus S, Simpson DS, Wolf A, Prisinzano TE, Kreek MJ (octubre de 2008). "Los efectos de la herkinorina, el primer ligando mu-selectivo de un andamiaje derivado de la salvinorina A, en un ensayo de biomarcador neuroendocrino en primates no humanos". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 327 (1): 154–60. doi :10.1124/jpet.108.140079. PMC 2614932 . PMID  18593955. 
  6. ^ Groer CE, Tidgewell K, Moyer RA, Harding WW, Rothman RB, Prisinzano TE, Bohn LM (febrero de 2007). "Un agonista opioide que no induce interacciones entre el receptor opioide mu y la arrestina ni la internalización del receptor". Farmacología molecular . 71 (2): 549–57. doi :10.1124/mol.106.028258. PMC 3926195 . PMID  17090705. 
  7. ^ Xu H, Partilla JS, Wang X, Rutherford JM, Tidgewell K, Prisinzano TE, et al. (marzo de 2007). "Una comparación de agonistas mu-opioides no internalizantes (herkinorin) e internalizantes (DAMGO) en marcadores celulares relacionados con la tolerancia y dependencia de opioides". Synapse (manuscrito enviado). 61 (3): 166–75. doi :10.1002/syn.20356. PMID  17152090. S2CID  23678472.
  8. ^ Tidgewell K, Groer CE, Harding WW, Lozama A, Schmidt M, Marquam A, et al. (abril de 2008). "Análogos de herkinorina con interacciones diferenciales con beta-arrestina-2". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (8): 2421–31. doi :10.1021/jm701162g. PMC 2494883 . PMID  18380425.