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Hormonas tiroideas

Thyroid-stimulating hormoneThyrotropin-releasing hormoneHypothalamusAnterior pituitary glandNegative feedbackThyroid glandThyroid hormonesCatecholamineMetabolism
El sistema tiroideo de las hormonas tiroideas T 3 y T 4 [1]

Las hormonas tiroideas son todas las hormonas producidas y liberadas por la glándula tiroides , a saber, la triyodotironina ( T 3 ) y la tiroxina ( T 4 ). Son hormonas basadas en tirosina que son las principales responsables de la regulación del metabolismo . La T 3 y la T 4 están compuestas parcialmente de yodo , derivado de los alimentos. [2] Una deficiencia de yodo conduce a una disminución de la producción de T 3 y T 4 , agranda el tejido tiroideo y causará la enfermedad conocida como bocio simple . [3]

La principal forma de hormona tiroidea en la sangre es la tiroxina (T 4 ), cuya vida media de alrededor de una semana [4] es más larga que la de la T 3 . [5] En los seres humanos, la proporción de T 4 a T 3 liberada en la sangre es de aproximadamente 14:1. [6] La T 4 se convierte en la T 3 activa (tres a cuatro veces más potente que la T 4 ) dentro de las células por desyodasas (5'-desyodasa). Estas se procesan aún más por descarboxilación y desyodación para producir yodotironamina ( T 1 a ) y tironamina ( T 0 a ). Las tres isoformas de las desyodasas son enzimas que contienen selenio , por lo que el selenio dietético es esencial para la producción de T 3 .

La hormona tiroidea es uno de los factores responsables de la modulación del gasto energético. Esto se consigue a través de varios mecanismos, como la biogénesis mitocondrial, la termogénesis adaptativa, etc. [7]

El químico estadounidense Edward Calvin Kendall fue responsable del aislamiento de la tiroxina en 1915. [8] En 2020, la levotiroxina , una forma fabricada de tiroxina, fue el segundo medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 98  millones de recetas. [9] [10] La levotiroxina está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11]

Función

Las hormonas tiroideas actúan en casi todas las células del cuerpo. Actúan para aumentar la tasa metabólica basal , afectan la síntesis de proteínas , ayudan a regular el crecimiento de los huesos largos (sinergia con la hormona del crecimiento ) y la maduración neuronal, y aumentan la sensibilidad del cuerpo a las catecolaminas (como la adrenalina ) por permisividad . [12] Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo y la diferenciación adecuados de todas las células del cuerpo humano. Estas hormonas también regulan el metabolismo de las proteínas , las grasas y los carbohidratos , lo que afecta a la forma en que las células humanas utilizan los compuestos energéticos. También estimulan el metabolismo de las vitaminas. Numerosos estímulos fisiológicos y patológicos influyen en la síntesis de la hormona tiroidea.

La hormona tiroidea provoca la generación de calor en los seres humanos. Sin embargo, las tironaminas actúan a través de un mecanismo desconocido para inhibir la actividad neuronal ; esto desempeña un papel importante en los ciclos de hibernación de los mamíferos y en el comportamiento de muda de las aves . Uno de los efectos de la administración de tironaminas es una caída drástica de la temperatura corporal .

Uso médico

Tanto la T 3 como la T 4 se utilizan para tratar la deficiencia de la hormona tiroidea ( hipotiroidismo ). Ambas se absorben bien en el estómago, por lo que se pueden administrar por vía oral. La levotiroxina es el nombre químico de la versión fabricada de la T 4 , que se metaboliza más lentamente que la T 3 y, por lo tanto, generalmente solo necesita una administración diaria. Las hormonas tiroideas desecadas naturales se derivan de las glándulas tiroides de los cerdos y son un tratamiento "natural" para el hipotiroidismo que contiene un 20% de T 3 y trazas de T 2 , T 1 y calcitonina . También están disponibles combinaciones sintéticas de T 3 /T 4 en diferentes proporciones (como liotrix ) y medicamentos de T 3 pura (DCI: liotironina ). La levotiroxina sódica suele ser el primer tratamiento que se prueba. Algunos pacientes sienten que les va mejor con las hormonas tiroideas desecadas; sin embargo, esto se basa en evidencia anecdótica y los ensayos clínicos no han demostrado ningún beneficio sobre las formas biosintéticas. [13] Se informa que los comprimidos de tiroides tienen diferentes efectos, que pueden atribuirse a la diferencia en los ángulos de torsión que rodean el sitio reactivo de la molécula. [14]

Las tironaminas aún no tienen usos médicos, aunque se ha propuesto su uso para la inducción controlada de hipotermia , que hace que el cerebro entre en un ciclo protector, útil para prevenir daños durante el shock isquémico .

La tiroxina sintética fue producida con éxito por primera vez por Charles Robert Harington y George Barger en 1926.

Formulaciones

Estructura de la ( S )-tiroxina (T 4 )
( S )-triyodotironina (T 3 , también llamada liotironina )

La mayoría de las personas son tratadas con levotiroxina o una hormona tiroidea sintética similar. [15] [16] [17] Diferentes polimorfos del compuesto tienen diferentes solubilidades y potencias. [18] Además, todavía están disponibles suplementos de hormona tiroidea natural de tiroides secas de animales. [17] [19] [20] La levotiroxina contiene solo T 4 y, por lo tanto, es en gran medida ineficaz para pacientes incapaces de convertir T 4 en T 3 . [21] Estos pacientes pueden optar por tomar hormona tiroidea natural, ya que contiene una mezcla de T 4 y T 3 , [17] [22] [23] [24] [25] o, alternativamente, complementar con un tratamiento de T 3 sintética . [26] En estos casos, se prefiere la liotironina sintética debido a las posibles diferencias entre los productos tiroideos naturales. Algunos estudios muestran que la terapia mixta es beneficiosa para todos los pacientes, pero la adición de liotironina contiene efectos secundarios adicionales y la medicación debe evaluarse de forma individual. [27] Algunas marcas de hormona tiroidea natural están aprobadas por la FDA, pero otras no. [28] [29] [30] Las hormonas tiroideas son generalmente bien toleradas. [16] Las hormonas tiroideas no suelen ser peligrosas para las mujeres embarazadas o las madres lactantes, pero deben administrarse bajo supervisión médica. De hecho, si una mujer con hipotiroidismo no recibe tratamiento, su bebé corre un mayor riesgo de sufrir defectos de nacimiento. Cuando está embarazada, una mujer con un tiroides de bajo funcionamiento también necesitará aumentar su dosis de hormona tiroidea. [16] Una excepción es que las hormonas tiroideas pueden agravar las afecciones cardíacas, especialmente en pacientes mayores; por lo tanto, los médicos pueden comenzar a administrar a estos pacientes una dosis más baja y aumentarla gradualmente para evitar el riesgo de ataque cardíaco. [17]

Metabolismo tiroideo

Central

Síntesis de las hormonas tiroideas, como se ve en una célula folicular tiroidea individual : [31] [ página necesaria ]
- La tiroglobulina se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso y sigue la vía secretora para ingresar al coloide en el lumen del folículo tiroideo por exocitosis .
- Mientras tanto, un simtransportador de yoduro de sodio (Na/I) bombea yoduro (I − ) activamente a la célula, que previamente ha cruzado el endotelio por mecanismos en gran parte desconocidos.
- Este yoduro ingresa al lumen folicular desde el citoplasma por el transportador pendrina , de una manera supuestamente pasiva .
- En el coloide, el yoduro (I − ) se oxida a yodo (I 0 ) por una enzima llamada peroxidasa tiroidea .
- El yodo (I 0 ) es muy reactivo y yoda la tiroglobulina en los residuos de tirosilo en su cadena proteica (que en total contiene aproximadamente 120 residuos de tirosilo).
- En la conjugación , los residuos de tirosilo adyacentes se aparean entre sí.
- La tiroglobulina vuelve a entrar en la célula folicular por endocitosis .
- La proteólisis por varias proteasas libera moléculas de tiroxina y triyodotironina.
- Eflujo de tiroxina y triyodotironina de las células foliculares, que parece ser en gran parte a través del transportador de monocarboxilato (MCT) 8 y 10 , [32] [33] y la entrada a la sangre.

Las hormonas tiroideas (T 4 y T 3 ) son producidas por las células foliculares de la glándula tiroides y están reguladas por la TSH producida por los tirotropos de la glándula pituitaria anterior . Los efectos de la T 4 in vivo están mediados por la T 3 (la T 4 se convierte en T 3 en los tejidos diana). La T 3 es de tres a cinco veces más activa que la T 4 .

La tiroxina (3,5,3′,5′-tetrayodotironina) es producida por las células foliculares de la glándula tiroides. Se produce a partir de la tiroglobulina precursora ( no es lo mismo que la globulina transportadora de tiroxina (TBG)), que es escindida por enzimas para producir T 4 activa . [34]

Los pasos de este proceso son los siguientes: [31]

  1. El transportador simultáneo Na + /I− transporta dos iones de sodio a través de la membrana basal de las células foliculares junto con un ion de yoduro. Se trata de un transportador activo secundario que utiliza el gradiente de concentración de Na + para desplazar I− en contra de su gradiente de concentración.
  2. El I − se mueve a través de la membrana apical hacia el coloide del folículo por acción de la pendrina .
  3. La tiroperoxidasa oxida dos I − para formar I 2 . El yoduro no es reactivo y solo se requiere el yodo más reactivo para el siguiente paso.
  4. La tiroperoxidasa yoda los residuos de tirosilo de la tiroglobulina dentro del coloide. La tiroglobulina se sintetizó en el retículo endoplásmico de la célula folicular y se secretó al coloide.
  5. La tiroglobulina yodada se une a la megalina para la endocitosis de regreso a la célula.
  6. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) liberada por la hipófisis anterior (también conocida como adenohipófisis) se une al receptor de TSH (un receptor acoplado a la proteína G ) en la membrana basolateral de la célula y estimula la endocitosis del coloide.
  7. Las vesículas endocitadas se fusionan con los lisosomas de la célula folicular. Las enzimas lisosomales separan la T4 de la tiroglobulina yodada.
  8. Las hormonas tiroideas atraviesan la membrana celular folicular hacia los vasos sanguíneos mediante un mecanismo desconocido. [31] Los libros de texto han afirmado que la difusión es el principal medio de transporte, [35] pero estudios recientes indican que los transportadores de monocarboxilato (MCT) 8 y 10 desempeñan papeles importantes en el eflujo de las hormonas tiroideas desde las células tiroideas. [32] [33]

La tiroglobulina (Tg) es una  proteína dimérica de 660 kDa producida por las células foliculares de la tiroides y utilizada enteramente dentro de la glándula tiroides. [36] La tiroxina se produce uniendo átomos de yodo a las estructuras de anillo de los residuos de tirosina de esta proteína ; la tiroxina (T 4 ) contiene cuatro átomos de yodo, mientras que la triyodotironina (T 3 ), idéntica a la T 4 , tiene un átomo de yodo menos por molécula. [37] La ​​proteína tiroglobulina representa aproximadamente la mitad del contenido proteico de la glándula tiroides. [38] Cada molécula de tiroglobulina contiene aproximadamente entre 100 y 120 residuos de tirosina, una pequeña cantidad de los cuales (<20) están sujetos a yodación catalizada por la tiroperoxidasa . [39] La misma enzima cataliza entonces el "acoplamiento" de una tirosina modificada con otra, a través de una reacción mediada por radicales libres, y cuando estas moléculas bicíclicas yodadas se liberan por hidrólisis de la proteína, el resultado son T3 y T4. [ 40 ] Por lo tanto, cada molécula de proteína tiroglobulina produce en última instancia cantidades muy pequeñas de hormona tiroidea (experimentalmente se observó que eran del orden de 5 a 6 moléculas de T4 o T3 por molécula original de tiroglobulina). [39]

Más específicamente, la forma aniónica monatómica del yodo, el yoduro (I — ), se absorbe activamente del torrente sanguíneo mediante un proceso llamado atrapamiento de yodo. [41] En este proceso, el sodio se cotransporta con el yoduro desde el lado basolateral de la membrana hacia la célula, [ aclaración necesaria ] y luego se concentra en los folículos tiroideos a aproximadamente treinta veces su concentración en la sangre. [42] [43] Luego, en la primera reacción catalizada por la enzima tiroperoxidasa , los residuos de tirosina en la proteína tiroglobulina se yodan en sus anillos fenólicos , en una o ambas posiciones orto al grupo hidroxilo fenólico , produciendo monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), respectivamente. Esto introduce 1-2 átomos del elemento yodo , unidos covalentemente, por residuo de tirosina. [44] El acoplamiento posterior de dos residuos de tirosina completamente yodados, también catalizado por la tiroperoxidasa, produce el precursor peptídico (aún unido al péptido) de la tiroxina, y el acoplamiento de una molécula de MIT y una molécula de DIT produce el precursor comparable de la triyodotironina : [45]

(El acoplamiento de DIT a MIT en el orden opuesto produce una sustancia, rT 3 , que es biológicamente inactiva. [46] [47] [ ¿relevante? ] ) La hidrólisis (escisión a aminoácidos individuales) de la proteína modificada por proteasas luego libera T 3 y T 4 , así como los derivados de tirosina no acoplados MIT y DIT. [48] [49] Las hormonas T 4 y T 3 son los agentes biológicamente activos centrales para la regulación metabólica. [50]

Periférico

Se cree que la tiroxina es una prohormona y un reservorio de la hormona tiroidea más activa y principal, la T 3 . [51] La T 4 se convierte según sea necesario en los tejidos por la yodotironina desyodasa . [52] La deficiencia de desyodasa puede imitar el hipotiroidismo debido a la deficiencia de yodo. [53] La T 3 es más activa que la T 4 , [54] aunque está presente en menor cantidad que la T 4 .

Iniciación de la producción en fetos

La hormona liberadora de tirotropina (TRH) se libera del hipotálamo a las 6-8 semanas, y la secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la pituitaria fetal es evidente a las 12 semanas de gestación , y la producción fetal de tiroxina (T 4 ) alcanza un nivel clínicamente significativo a las 18-20 semanas. [55] La triyodotironina fetal (T 3 ) permanece baja (menos de 15 ng/dL) hasta las 30 semanas de gestación, y aumenta a 50 ng/dL al término. [55] La autosuficiencia fetal de hormonas tiroideas protege al feto contra, por ejemplo, anomalías del desarrollo cerebral causadas por hipotiroidismo materno . [56]

Deficiencia de yodo

Si hay una deficiencia de yodo en la dieta , la tiroides no podrá producir hormonas tiroideas. [57] La ​​falta de hormonas tiroideas conducirá a una disminución de la retroalimentación negativa en la pituitaria, lo que lleva a un aumento de la producción de hormona estimulante de la tiroides , lo que hace que la tiroides se agrande (la condición médica resultante se llama bocio coloide endémico ; ver bocio ). [58] Esto tiene el efecto de aumentar la capacidad de la tiroides para atrapar más yodo, compensando la deficiencia de yodo y permitiéndole producir cantidades adecuadas de hormona tiroidea. [59]

Circulación y transporte

Transporte de plasma

La mayor parte de la hormona tiroidea que circula en la sangre está ligada a proteínas transportadoras y solo una fracción muy pequeña está libre y es biológicamente activa. Por lo tanto, la medición de las concentraciones de hormonas tiroideas libres es importante para el diagnóstico, mientras que la medición de los niveles totales puede ser engañosa.

La hormona tiroidea en la sangre se distribuye generalmente de la siguiente manera: [ cita requerida ]

A pesar de ser lipofílicas, T3 y T4 cruzan la membrana celular a través del transporte mediado por transportador, que depende de ATP. [60]

T 1 a y T 0 a tienen carga positiva y no cruzan la membrana; se cree que funcionan a través del receptor asociado a amina traza TAAR1 (TAR1, TA1), un receptor acoplado a proteína G ubicado en el citoplasma .

Otra herramienta de diagnóstico fundamental es la medición de la cantidad de hormona estimulante de la tiroides (TSH) presente.

Transporte por membrana

Contrariamente a la creencia común, las hormonas tiroideas no pueden atravesar las membranas celulares de manera pasiva como otras sustancias lipofílicas . El yodo en posición o hace que el grupo OH fenólico sea más ácido, lo que resulta en una carga negativa a pH fisiológico. Sin embargo, se han identificado al menos 10 transportadores de yodotironina diferentes, activos, dependientes de la energía y regulados genéticamente en humanos. Estos garantizan que los niveles intracelulares de hormonas tiroideas sean más altos que en el plasma sanguíneo o los líquidos intersticiales . [61]

Transporte intracelular

Se sabe poco sobre la cinética intracelular de las hormonas tiroideas. Sin embargo, recientemente se ha podido demostrar que la CRYM cristalina se une a la 3,5,3′-triyodotironina in vivo. [62]

Mecanismo de acción

Las hormonas tiroideas funcionan a través de un conjunto bien estudiado de receptores nucleares , denominados receptores de la hormona tiroidea . Estos receptores, junto con moléculas correpresoras, se unen a regiones de ADN llamadas elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) cerca de los genes. Este complejo receptor-correspresor-ADN puede bloquear la transcripción genética. La triyodotironina (T 3 ), que es la forma activa de la tiroxina (T 4 ), se une a los receptores. La reacción catalizada por la desyodasa elimina un átomo de yodo de la posición 5' del anillo aromático externo de la estructura de la tiroxina (T 4 ). [63] Cuando la triyodotironina (T 3 ) se une a un receptor, induce un cambio conformacional en el receptor, desplazando al correpresor del complejo. Esto conduce al reclutamiento de proteínas coactivadoras y ARN polimerasa , activando la transcripción del gen. [64] Aunque este modelo funcional general tiene un apoyo experimental considerable, aún quedan muchas preguntas abiertas. [65]

Más recientemente, se ha obtenido evidencia genética de un segundo mecanismo de acción de la hormona tiroidea que involucra a uno de los mismos receptores nucleares, TRβ, que actúa rápidamente en el citoplasma a través de PI3K . [66] [67] Este mecanismo se conserva en todos los mamíferos, pero no en los peces ni en los anfibios, y regula el desarrollo cerebral [66] y el metabolismo adulto. [67] El mecanismo en sí es paralelo a las acciones del receptor nuclear en el núcleo: en ausencia de hormona, TRβ se une a PI3K e inhibe su actividad, pero cuando la hormona se une al complejo se disocia, la actividad de PI3K aumenta y el receptor unido a la hormona se difunde en el núcleo. [66]

Tiroxina, yodo y apoptosis

La tiroxina y el yodo estimulan la apoptosis de las células de las branquias, cola y aletas de las larvas en la metamorfosis de los anfibios , y estimulan la evolución de su sistema nervioso transformando al renacuajo acuático y vegetariano en la rana terrestre y carnívora. De hecho, la rana anfibia Xenopus laevis sirve como un sistema modelo ideal para el estudio de los mecanismos de la apoptosis. [68] [69] [70] [71]

Efectos de la triyodotironina

Efectos de la triyodotironina (T 3 ), que es la forma metabólicamente activa:

Medición

Más información: Pruebas de función tiroidea

La triyodotironina (T 3 ) y la tiroxina (T 4 ) se pueden medir como T 3 libre y T 4 libre , que son indicadores de sus actividades en el cuerpo. [73] También se pueden medir como T 3 total y T 4 total , que dependen de la cantidad que está unida a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). [73] Un parámetro relacionado es el índice de tiroxina libre , que es la T 4 total multiplicada por la captación de hormona tiroidea , que, a su vez, es una medida de la TBG no unida. [74] Además, los trastornos de la tiroides se pueden detectar prenatalmente utilizando técnicas de imagen avanzadas y pruebas de los niveles de hormonas fetales. [75]

Enfermedades relacionadas

Tanto el exceso como la deficiencia de tiroxina pueden provocar trastornos.

Los partos prematuros pueden sufrir trastornos del desarrollo neurológico debido a la falta de hormonas tiroideas maternas, en un momento en el que su propia tiroides no puede satisfacer sus necesidades posnatales. [87] También en los embarazos normales, los niveles adecuados de hormona tiroidea materna son vitales para garantizar la disponibilidad de la hormona tiroidea para el feto y su cerebro en desarrollo. [88] El hipotiroidismo congénito ocurre en 1 de cada 1600 a 3400 recién nacidos y la mayoría nace asintomático y desarrolla síntomas relacionados semanas después del nacimiento. [89]

Medicamentos antitiroideos

La captación de yodo en contra de un gradiente de concentración está mediada por un cotransportador de sodio-yodo y está vinculada a una ATPasa de sodio-potasio . El perclorato y el tiocianato son fármacos que pueden competir con el yodo en este punto. Compuestos como la goitrina , el carbimazol , el metimazol y el propiltiouracilo pueden reducir la producción de hormona tiroidea al interferir con la oxidación del yodo. [90]

Referencias

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