La hipercolesterolemia familiar ( HF ) es un trastorno genético caracterizado por niveles elevados de colesterol , concretamente niveles muy elevados de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL), en la sangre y enfermedades cardiovasculares tempranas . Las mutaciones más comunes disminuyen la cantidad de receptores de LDL funcionales en el hígado o producen receptores de LDL anormales que nunca llegan a la superficie celular para funcionar adecuadamente (tráfico anormal). [ cita necesaria ] Dado que la bioquímica corporal subyacente es ligeramente diferente en personas con FH, sus niveles altos de colesterol responden menos a los tipos de métodos de control del colesterol que generalmente son más efectivos en personas sin FH (como la modificación de la dieta y las tabletas de estatinas ). Sin embargo, el tratamiento (incluidas dosis más altas de estatinas) suele ser eficaz.
La HF se clasifica como una dislipidemia familiar tipo 2 . [1] Hay cinco tipos de dislipidemia familiar (sin incluir los subtipos), y cada uno se clasifica tanto por el perfil lipídico alterado como por la anomalía genética. Por ejemplo, el nivel alto de LDL (a menudo debido a un defecto del receptor de LDL) es del tipo 2. Otros incluyen defectos en el metabolismo de los quilomicrones, el metabolismo de los triglicéridos y el metabolismo de otras partículas que contienen colesterol, como VLDL e IDL.
Aproximadamente 1 de cada 100 a 200 personas tiene mutaciones en el gen LDLR que codifica la proteína receptora de LDL , que normalmente elimina la LDL de la circulación, o la apolipoproteína B (ApoB), que es la parte de la LDL que se une al receptor; Las mutaciones en otros genes son raras pero es importante conocerlas, incluidas las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 , la "tijera" molecular de los receptores de LDL, lo que resulta en menos LDLR disponible. Las mutaciones de PCSK9 causan menos del 5% de los casos de HF según la mayoría de los estudios epidemiológicos. [2] Las personas que tienen una copia anormal (son heterocigotos ) del gen LDLR pueden desarrollar una enfermedad cardiovascular prematuramente entre los 30 y los 40 años. Tener dos copias anormales (ser homocigotos ) puede causar una enfermedad cardiovascular grave en la infancia. La HF heterocigótica es un trastorno genético común, heredado con un patrón autosómico dominante , que se presenta en 1:250 personas en la mayoría de los países; [3] La HF homocigótica es mucho más rara y ocurre en 1 de cada 300.000 personas. [ cita necesaria ]
La HF heterocigótica normalmente se trata con estatinas, secuestradores de ácidos biliares u otros agentes hipolipemiantes que reducen los niveles de colesterol. A los casos nuevos generalmente se les ofrece asesoramiento genético . La HF homocigótica a menudo no responde al tratamiento médico y puede requerir otros tratamientos, incluida la aféresis de LDL (eliminación de LDL mediante un método similar a la diálisis ) y ocasionalmente un trasplante de hígado . [4]
Los niveles altos de colesterol normalmente no causan ningún síntoma. Se pueden observar depósitos amarillos de grasa rica en colesterol en varios lugares del cuerpo, como alrededor de los párpados (conocido como xantelasma palpebrarum ), el margen externo del iris (conocido como arcus senilis corneae ) y en los tendones de las manos. codos, rodillas y pies, particularmente el tendón de Aquiles (conocido como xantoma tendinoso ). [4] [5]
La deposición acelerada de colesterol en las paredes de las arterias conduce a la aterosclerosis , la causa subyacente de la enfermedad cardiovascular. El problema más común en la HF es el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis de las arterias coronarias que irrigan el corazón ) a una edad mucho más temprana de lo que se esperaría en la población general. Esto puede provocar angina de pecho (dolor en el pecho u opresión al hacer ejercicio) o ataques cardíacos . Con menos frecuencia, las arterias del cerebro se ven afectadas; esto puede provocar ataques isquémicos transitorios (episodios breves de debilidad en un lado del cuerpo o incapacidad para hablar) u ocasionalmente un derrame cerebral . La enfermedad oclusiva de las arterias periféricas (obstrucción de las arterias de las piernas) ocurre principalmente en personas con HF que fuman ; esto puede causar dolor en los músculos de la pantorrilla al caminar que se resuelve con el reposo ( claudicación intermitente ) y problemas debido a una disminución del suministro de sangre a los pies (como gangrena ). [6] El riesgo de aterosclerosis aumenta aún más con la edad y en quienes fuman, tienen diabetes , presión arterial alta y antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares. [4] [7]
Aproximadamente el 85% de las personas con este trastorno no han sido diagnosticadas y, en consecuencia, no reciben tratamientos hipolipemiantes. [9] Los resultados del examen físico pueden ayudar al médico a realizar el diagnóstico de HF. Los xantomas tendinosos se observan en 20-40% de las personas con FH y son patognomónicos de la afección. [9] También se puede observar un xantelasma o un arco corneal. Estos signos comunes apoyan el diagnóstico, pero son hallazgos no específicos. [9]
Los niveles de colesterol se pueden determinar como parte de un examen médico para el seguro médico o la salud ocupacional , cuando se notan signos físicos externos como xantelasma, xantoma, arcus, se desarrollan síntomas de enfermedad cardiovascular o se ha descubierto que un miembro de la familia tiene HF. Generalmente se encuentra un patrón compatible con hiperlipoproteinemia tipo IIa en la clasificación de Fredrickson : nivel elevado de colesterol total, nivel marcadamente elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL), nivel normal de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y nivel normal de triglicéridos . Los niveles de colesterol total de 350 a 550 mg/dL son típicos de la FH heterocigótica, mientras que los niveles de colesterol total de 650 a 1 000 mg/dL son típicos de la FH homocigótica. [9] El LDL suele estar por encima del percentil 75 , es decir, el 75% de la población sana tendría un nivel de LDL más bajo. [4] Los niveles de colesterol pueden ser drásticamente más altos en personas con HF que también son obesas . [6]
Sobre la base del LDL alto aislado y de los criterios clínicos (que difieren según el país), se pueden realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones del receptor de LDL, mutaciones ApoB y PCSK9 . Las mutaciones se detectan entre el 50 y el 80% de los casos; aquellos sin una mutación a menudo tienen niveles más altos de triglicéridos y, de hecho, pueden tener otras causas para su colesterol alto, como la hiperlipidemia combinada debido al síndrome metabólico . [10]
La HF debe distinguirse de la hiperlipidemia familiar combinada y de la hipercolesterolemia poligénica . Los niveles de lípidos y la presencia de xantomas pueden confirmar el diagnóstico. La sitosterolemia y la xantomatosis cerebrotendinosa son dos afecciones raras que también pueden presentarse con aterosclerosis prematura y xantomas. Generalmente, la medición del colesterol no diferenciará a los pacientes con HF y sitosterolemia, en los que se acumula estanol vegetal en lugar del colesterol de origen animal. El tratamiento de la afección es muy eficaz con una clase de agente hipolipemiante: ezetimiba. La hipercolesterolemia poligénica también puede implicar manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, cataratas , diarrea y anomalías esqueléticas. [11] Esta afección no tiene un aumento del colesterol en la sangre, pero la acumulación de derivados del colesterol en el tendón puede imitar la FH.
Los defectos genéticos más comunes en la HF son mutaciones de pérdida de función LDLR ( prevalencia 1 en 250, dependiendo de la población), [3] mutaciones de pérdida de función ApoB (prevalencia 1 en 1000), mutaciones de ganancia de función PCSK9 (menos de 1 en 2500) y LDLRAP1 . La enfermedad relacionada, la sitosterolemia , que tiene muchas similitudes con la FH y también presenta acumulación de colesterol en los tejidos, se debe a mutaciones ABCG5 y ABCG8 . [4]
El gen del receptor de LDL se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). [9] Comprende 18 exones y abarca 45 kb , y el producto del gen proteico contiene 839 aminoácidos en forma madura. Una sola copia anormal (heterocigota) de FH causa enfermedad cardiovascular a la edad de 50 años en aproximadamente el 40% de los casos. Tener dos copias anormales (homocigotos) provoca una aterosclerosis acelerada en la infancia, incluidas sus complicaciones. Los niveles plasmáticos de LDL están inversamente relacionados con la actividad del receptor de LDL (LDLR). Los homocigotos tienen una actividad de LDLR inferior al 2%, mientras que los heterocigotos tienen un procesamiento defectuoso de la LDL y una actividad del receptor del 2 al 25%, según la naturaleza de la mutación. Se conocen más de 1.000 mutaciones diferentes. [4]
Hay cinco clases principales de HF debida a mutaciones del LDLR : [12]
La apolipoproteína B , en su forma ApoB100, es la apolipoproteína principal , o parte proteica de la partícula de lipoproteína. Su gen está situado en el segundo cromosoma (2p24-p23) y tiene una longitud de 46,2 kb . La FH a menudo se asocia con la mutación de R3500Q, que provoca la sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500. La mutación se localiza en una parte de la proteína que normalmente se une al receptor de LDL y la unión se reduce como resultado de la mutación. Al igual que el LDLR , el número de copias anormales determina la gravedad de la hipercolesterolemia. [4] [13]
En un informe de 2003, las mutaciones en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ) se vincularon con la HF autosómica dominante (es decir, que requiere sólo una copia anormal). [4] [14] El gen está ubicado en el primer cromosoma (1p34.1-p32) y codifica una proteína de 666 aminoácidos que se expresa en el hígado. Se ha sugerido que la PCSK9 causa FH principalmente al reducir la cantidad de receptores de LDL en las células del hígado. [15]
Las anomalías en el gen ARH , también conocido como LDLRAP1 , se informaron por primera vez en una familia en 1973. [16] A diferencia de otras causas, se requieren dos copias anormales del gen para que se desarrolle FH (autosómico recesivo). Las mutaciones en la proteína tienden a provocar la producción de una proteína acortada. Su función real no está clara, pero parece desempeñar un papel en la relación entre el receptor de LDL y las fosas recubiertas de clatrina. Las personas con hipercolesterolemia autosómica recesiva tienden a tener una enfermedad más grave que los heterocigotos LDLR , pero menos grave que los homocigotos LDLR . [4]
El colesterol LDL normalmente circula en el cuerpo durante 2,5 días y, posteriormente, la porción de apolipoproteína B del colesterol LDL se une al receptor de LDL en las células del hígado , lo que desencadena su absorción y digestión . [9] Este proceso da como resultado la eliminación de LDL del sistema circulatorio. La síntesis de colesterol en el hígado se suprime en la vía de la HMG-CoA reductasa . [17] En la FH, la función del receptor de LDL está reducida o ausente, [9] y el LDL circula durante una duración promedio de 4,5 días, lo que resulta en un nivel significativamente mayor de colesterol LDL en la sangre con niveles normales de otras lipoproteínas. [6] En las mutaciones de ApoB , la unión reducida de las partículas de LDL al receptor provoca un aumento del nivel de colesterol LDL. No se sabe cómo la mutación causa la disfunción del receptor de LDL en las mutaciones de PCSK9 y ARH . [4]
Aunque la aterosclerosis ocurre hasta cierto punto en todas las personas, las personas con HF pueden desarrollar aterosclerosis acelerada debido al nivel excesivo de LDL. El grado de aterosclerosis depende aproximadamente del número de receptores de LDL todavía expresados y de la funcionalidad de estos receptores. En muchas formas heterocigotas de FH, la función del receptor está sólo ligeramente alterada y los niveles de LDL permanecerán relativamente bajos. En las formas homocigotas más graves, el receptor no se expresa en absoluto. [4]
Algunos estudios de cohortes de FH sugieren que generalmente intervienen factores de riesgo adicionales cuando una persona desarrolla aterosclerosis. [18] [19] Además de los factores de riesgo clásicos como el tabaquismo, la presión arterial alta y la diabetes, los estudios genéticos han demostrado que una anomalía común en el gen de la protrombina (G20210A) aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con HF. [20] Varios estudios encontraron que un nivel alto de lipoproteína (a) era un factor de riesgo adicional para la enfermedad cardíaca isquémica. [21] [22] También se encontró que el riesgo era mayor en personas con un genotipo específico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). [23]
La detección del colesterol y las pruebas genéticas entre los familiares de personas con HF conocida son rentables . [24] En 2001 se sugirieron otras estrategias, como el cribado universal a la edad de 16 años . [25] [26] Sin embargo, este último enfoque puede ser menos rentable a corto plazo. [27] Se pensaba que la detección a una edad menor de 16 años probablemente llevaría a una tasa inaceptablemente alta de falsos positivos . [6]
Un metaanálisis de 2007 encontró que "la estrategia propuesta de detectar hipercolesterolemia familiar en niños y padres podría tener un impacto considerable en la prevención de las consecuencias médicas de este trastorno en dos generaciones simultáneamente". [28] "El uso del colesterol total solo puede discriminar mejor entre personas con y sin FH entre las edades de 1 a 9 años". [29] [28]
Se ha sugerido realizar pruebas de detección a los niños pequeños, y en 2016 se publicaron los resultados de un ensayo realizado con 10.000 niños de un año. Era necesario trabajar para determinar si las pruebas de detección eran rentables y aceptables para las familias. [30] [31] El asesoramiento genético puede ayudar en las pruebas genéticas después de una prueba de colesterol positiva para FH. [32]
La hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) generalmente se trata con estatinas . [9] Las estatinas actúan inhibiendo la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA-reductasa) en el hígado. En respuesta, el hígado produce más receptores de LDL, que eliminan el LDL circulante de la sangre. Las estatinas reducen eficazmente los niveles de colesterol y LDL, aunque a veces se requiere una terapia complementaria con otros fármacos, como secuestrantes de ácidos biliares ( colestiramina o colestipol ), preparaciones de ácido nicotínico o fibratos. [33] [4] Se requiere el control de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, ya que el riesgo permanece algo elevado incluso cuando se controlan los niveles de colesterol. Las guías profesionales recomiendan que la decisión de tratar a una persona con HF con estatinas no se base en las herramientas habituales de predicción de riesgos (como las derivadas del Framingham Heart Study ), ya que es probable que subestimen el riesgo de enfermedad cardiovascular; A diferencia del resto de la población, los HF han tenido niveles elevados de colesterol desde su nacimiento, lo que probablemente aumenta su riesgo relativo. [34] Antes de la introducción de las estatinas, se usaban clofibrato (un fibrato más antiguo que a menudo causaba cálculos biliares ), probucol (especialmente en xantomas grandes) y tiroxina para reducir los niveles de colesterol LDL.
Más controvertida es la adición de ezetimiba , que inhibe la absorción de colesterol en el intestino. Si bien reduce el colesterol LDL, no parece mejorar un marcador de aterosclerosis llamado espesor íntima-media . Se desconoce si esto significa que ezetimiba no tiene ningún beneficio general en la HF. [35]
No existen estudios de intervención que muestren directamente el beneficio en la mortalidad de la reducción del colesterol en la HF. Más bien, la evidencia del beneficio se deriva de una serie de ensayos realizados en personas que tienen hipercolesterolemia poligénica (en la que la herencia juega un papel menor). Aún así, un estudio observacional de 1999 de un gran registro británico mostró que la mortalidad en personas con HF había comenzado a mejorar a principios de la década de 1990, cuando se introdujeron las estatinas. [36]
Un estudio de cohorte sugirió que el tratamiento de la HF con estatinas conduce a una reducción del 48% en la muerte por enfermedad coronaria hasta un punto en el que las personas no tienen más probabilidades de morir por enfermedad coronaria que la población general. Sin embargo, si la persona ya padecía una enfermedad coronaria la reducción era del 25%. Los resultados enfatizan la importancia de la identificación temprana de la HF y el tratamiento con estatinas. [37]
Alirocumab y evolocumab , ambos anticuerpos monoclonales contra PCSK9 , están específicamente indicados como complemento de la dieta y del tratamiento con estatinas de máxima tolerancia para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, que requieren una reducción adicional del colesterol LDL. [38]
Más recientemente, Inclisiran ha sido aprobado para el tratamiento de la HeFH.
Aunque los anticuerpos monoclonales contra PCSK9 son muy eficaces para los pacientes con HF, la administración parenteral los hace menos aceptables para el paciente. Hay muchas PCSK9 orales estudiadas en ensayos clínicos (fase 2 y fase 3) y pronto se adoptarán como tratamiento de la hipercolesterolemia.
La hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) es más difícil de tratar. Los receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad) son mínimamente funcionales, en todo caso. Sólo dosis altas de estatinas, a menudo en combinación con otros medicamentos, son modestamente efectivas para mejorar los niveles de lípidos. [39] Si la terapia médica no logra reducir los niveles de colesterol, se puede utilizar la aféresis de LDL ; esto filtra el LDL del torrente sanguíneo en un proceso que recuerda a la diálisis . [4] Los casos muy graves pueden considerarse para un trasplante de hígado ; esto proporciona al hígado receptores de LDL normalmente funcionales y conduce a una rápida mejora de los niveles de colesterol, pero con el riesgo de complicaciones de cualquier trasplante de órgano sólido (como rechazo , infecciones o efectos secundarios de la medicación necesaria para suprimir el rechazo). . [40] [41] Otras técnicas quirúrgicas incluyen la cirugía de derivación ileal parcial , en la que se deriva parte del intestino delgado para disminuir la absorción de nutrientes y, por lo tanto, el colesterol, y la cirugía de derivación portocava , en la que la vena porta se conecta a la vena cava. para permitir que la sangre con nutrientes del intestino pase por alto el hígado. [42] [43] [44]
La lomitapida , un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos , [45] fue aprobada por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2012 como fármaco huérfano para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [46] En enero de 2013, la FDA de EE. UU. también aprobó el mipomersen , que inhibe la acción del gen de la apolipoproteína B , para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [47] [48] [49] La terapia génica es una posible alternativa futura. [50]
Evinacumab , un anticuerpo monoclonal que inhibe la proteína 3 similar a la angiopoyetina , fue aprobado en 2021 como terapia complementaria . [51]
Dado que la HF está presente desde el nacimiento y los cambios ateroscleróticos pueden comenzar temprano en la vida, [52] a veces es necesario tratar a los adolescentes o incluso a los adolescentes con agentes que fueron desarrollados originalmente para adultos. Debido a preocupaciones de seguridad, muchos médicos prefieren usar secuestradores de ácidos biliares y fenofibrato , ya que están autorizados para niños. [53] Sin embargo, las estatinas parecen seguras y efectivas, [54] [55] y en niños mayores pueden usarse como en adultos. [6] [53]
En 2006, un panel de expertos recomendó una terapia combinada temprana con aféresis de LDL, estatinas e inhibidores de la absorción de colesterol en niños con HF homocigótica con mayor riesgo. [56]
La prevalencia global de HF es de aproximadamente 10 millones de personas. [9] En la mayoría de las poblaciones estudiadas, la HF heterocigótica ocurre en aproximadamente 1:250 personas, pero no todas desarrollan síntomas. [3] La HF homocigótica ocurre en aproximadamente 1:1.000.000. [4] [6]
Las mutaciones LDLR son más comunes en determinadas poblaciones, presumiblemente debido a un fenómeno genético conocido como efecto fundador : fueron fundadas por un pequeño grupo de individuos, uno o varios de los cuales eran portadores de la mutación. Los afrikaner , los canadienses franceses , los cristianos libaneses y los finlandeses tienen altas tasas de mutaciones específicas que hacen que la HF sea particularmente común en estos grupos. Las mutaciones APOB son más comunes en Europa Central. [4]
El médico noruego Dr. Carl Müller asoció por primera vez los signos físicos, los niveles altos de colesterol y la herencia autosómica dominante en 1938. [57] A principios de los años 1970 y 1980, el Dr. Joseph L. Goldstein y el Dr. Michael S. describieron la causa genética de la HF. Marrón de Dallas, Texas. Inicialmente, encontraron una mayor actividad de la HMG-CoA reductasa, pero los estudios demostraron que esto no explicaba los niveles tan anormales de colesterol en personas con FH. [58] La atención se centró en la unión de LDL a su receptor y los efectos de la unión alterada en el metabolismo; este resultó ser el mecanismo subyacente de la HF. [59] Posteriormente, numerosas mutaciones en la proteína se identificaron directamente mediante secuenciación. [12] Más tarde ganaron el Premio Nobel de Medicina de 1985 por su descubrimiento del receptor de LDL y su impacto en el metabolismo de las lipoproteínas. [60]
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