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Escopolamina

La escopolamina , también conocida como hioscina , [9] o aliento del diablo , [10] es un alcaloide tropano y fármaco anticolinérgico producido de forma natural o sintética que se utiliza como medicamento para tratar el mareo por movimiento [11] y las náuseas y vómitos posoperatorios . [12] [1] También se utiliza a veces antes de la cirugía para disminuir la saliva . [1] Cuando se utiliza mediante inyección, los efectos comienzan después de unos 20 minutos y duran hasta 8 horas. [1] También se puede utilizar por vía oral y como parche transdérmico, ya que se sabe desde hace mucho tiempo que tiene biodisponibilidad transdérmica . [1] [13]

La escopolamina pertenece a la familia de fármacos antimuscarínicos y actúa bloqueando algunos de los efectos de la acetilcolina en el sistema nervioso . [1]

La escopolamina se mencionó por primera vez en 1881 y comenzó a usarse como anestesia alrededor de 1900. [14] [15] La escopolamina también es el principal componente activo producido por ciertas plantas de la familia de las solanáceas , que históricamente se han utilizado como drogas psicoactivas , conocidas como delirantes , debido a sus efectos alucinógenos inducidos por antimuscarínicos en dosis más altas. [12] En estos contextos, sus efectos que alteran la mente se han utilizado con fines recreativos y ocultistas . [16] [17] [18] El nombre "escopolamina" se deriva de un tipo de solanácea conocida como Scopolia , mientras que el nombre "hioscina" se deriva de otro tipo conocido como Hyoscyamus niger o beleño negro. [19] [20] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [21]

Usos médicos

La escopolamina tiene varios usos formales en la medicina moderna, donde se utiliza en su forma aislada y en dosis bajas para tratar: [22] [23]

A veces se utiliza como premedicación , especialmente para reducir las secreciones del tracto respiratorio en cirugía , más comúnmente por inyección . [22] [23] Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, visión borrosa , pupilas dilatadas y boca seca. [1] No se recomienda en personas con glaucoma de ángulo cerrado u obstrucción intestinal . [1] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro, y los profesionales de la salud y los fabricantes del medicamento aún advierten sobre su uso durante la lactancia . [29]

Amamantamiento

La escopolamina ingresa a la leche materna por secreción . Aunque no existen estudios en humanos que documenten la seguridad de la escopolamina durante la lactancia, el fabricante recomienda que se tenga precaución si se administra escopolamina a una mujer que amamanta. [29]

Efectos adversos

Incidencia de efectos adversos: [6] [30] [31] [32]

Los efectos adversos poco frecuentes (incidencia del 0,1 al 1 %) incluyen:

Los efectos adversos raros (incidencia <0,1%) incluyen:

Los efectos adversos de frecuencia desconocida incluyen:

Sobredosis

La fisostigmina , un fármaco colinérgico que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica , se ha utilizado como antídoto para tratar los síntomas de depresión del sistema nervioso central de una sobredosis de escopolamina. [33] Además de este tratamiento de apoyo , el lavado gástrico y la emesis inducida (vómitos) suelen recomendarse como tratamientos para las sobredosis orales. [32] Los síntomas de sobredosis incluyen: [31] [32]

Vía de administración

La escopolamina se puede tomar por vía oral , subcutánea , en el ojo y por vía intravenosa , así como a través de un parche transdérmico . [34]

Farmacología

Farmacodinamia

Los efectos farmacológicos de la escopolamina están mediados por el antagonismo competitivo del fármaco sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina periféricos y centrales . La escopolamina actúa como un antagonista muscarínico no específico en los cuatro sitios receptores ( M 1 , M 2 , M 3 y M 4 ). [35] [36]

En dosis superiores a las previstas para el uso medicinal, la alteración alucinógena de la conciencia , así como el delirio en particular, están ligados a la actividad del compuesto en el receptor muscarínico M1 . Los receptores M1 se localizan principalmente en el sistema nervioso central y están involucrados en la percepción, la atención y el funcionamiento cognitivo. El delirio sólo está asociado con el antagonismo de los receptores postsinápticos M1 y actualmente no se han implicado otros subtipos de receptores. [37]

Los receptores muscarínicos periféricos forman parte del sistema nervioso autónomo . Los receptores M2 se encuentran en el cerebro y el corazón, los receptores M3 en las glándulas salivales y los receptores M4 en el cerebro y los pulmones. [37] Debido a la inhibición de diversas vías de transducción de señales por parte del fármaco, la disminución de la señalización de la acetilcolina es lo que conduce a muchos de los déficits cognitivos, deterioro mental y delirio asociados con las dosis psicoactivas. Los efectos medicinales parecen estar principalmente relacionados con la activación de los receptores periféricos y solo con disminuciones marginales en la señalización de la acetilcolina. [38]

Aunque a menudo se hace referencia a ella simplemente como "anticolinérgica", "antimuscarínico" sería una terminología más específica y precisa para usar con la escopolamina, ya que, por ejemplo, no se sabe que bloquee los receptores nicotínicos . [37]

Farmacocinética

La escopolamina sufre un metabolismo de primer paso y aproximadamente el 2,6 % se excreta sin cambios en la orina. Tiene una biodisponibilidad del 20 al 40 %, alcanza la concentración plasmática máxima en unos 45 minutos y, en sujetos sanos, tiene una semivida media de 5 horas (rango observado de 2 a 10 horas). [7] La ​​escopolamina se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 , y el zumo de pomelo disminuye el metabolismo de la escopolamina, aumentando en consecuencia la concentración plasmática. [8]

Química

Biosíntesis en plantas

La escopolamina se encuentra entre los metabolitos secundarios de plantas de la familia de las solanáceas , como el beleño ( Hyoscyamus niger ), el estramonio ( Datura ), la trompetas de ángel ( Brugmansia ), la belladona ( Belladonna ), la mandrágora ( Mandragora officinarum ) y el corcho ( Duboisia ). [39] [19]

Bioquímica de los compuestos de la clase tropano. La hiosciamina y la escopolamina están presentes y marcadas.

La biosíntesis de la escopolamina comienza con la descarboxilación de la L-ornitina a putrescina por la ornitina descarboxilasa . La putrescina es metilada a N-metilputrescina por la putrescina N-metiltransferasa . [40]

Una putrescina oxidasa que reconoce específicamente la putrescina metilada cataliza la desaminación de este compuesto a 4-metilaminobutanal, que luego experimenta una formación de anillo espontánea para formar el catión N -metilpirrolio . En el siguiente paso, el catión pirrolio se condensa con ácido acetoacético produciendo higrina . No se pudo demostrar ninguna actividad enzimática para catalizar esta reacción. La higrina se reorganiza aún más para formar tropinona . [40]

Posteriormente, la tropinona reductasa I convierte la tropinona en tropina , que se condensa con fenillactato derivado de fenilalanina para formar litorina . Un citocromo P450 clasificado como Cyp80F1 [41] oxida y reorganiza la litorina para formar aldehído de hiosciamina . En el paso final, la hiosciamina sufre una epoxidación catalizada por la 6beta-hidroxihiosciamina epoxidasa, lo que produce escopolamina. [40]

Historia

Las plantas que contienen escopolamina de forma natural, como Atropa belladonna (belladona), Brugmansia (trompeta de ángel), Datura (estramonio), Hyoscyamus niger , Mandragora officinarum , Scopolia carniolica , Latua y Duboisia myoporoides, se conocen y se utilizan para diversos fines tanto en el Nuevo como en el Viejo Mundo desde la antigüedad. [42] [43] [44] Al ser uno de los primeros alcaloides aislados de fuentes vegetales, la escopolamina se ha utilizado en sus formas purificadas, como varias sales, incluido el clorhidrato, el bromhidrato, el yodhidrato y el sulfato, desde su aislamiento oficial por el científico alemán Albert Ladenburg en 1880, [45] y como varias preparaciones a partir de su forma vegetal desde la antigüedad y quizás en tiempos prehistóricos.

En 1899, un tal Dr. Schneiderlin recomendó el uso de escopolamina y morfina para anestesia quirúrgica, y comenzó a usarse esporádicamente para ese propósito. [14] [46] El uso de esta combinación en anestesiología obstétrica (parto) fue propuesto por primera vez por Richard von Steinbuchel en 1902 y fue retomado y desarrollado por Carl Gauss en Friburgo , Alemania , a partir de 1903. [47] El método, que se basaba en una sinergia farmacológica entre la escopolamina y la morfina, llegó a conocerse como Dämmerschlaf (" sueño crepuscular ") o el "método de Friburgo". [46] [47] Se difundió con bastante lentitud, y diferentes clínicas experimentaron con diferentes dosis e ingredientes. En 1915, el Canadian Medical Association Journal informó que "el método [estaba] realmente todavía en un estado de desarrollo". [46] Se siguió utilizando ampliamente en los EE. UU. hasta la década de 1960, cuando la creciente quimiofobia y el deseo de partos más naturales llevaron a su abandono. [48]

Sociedad y cultura

Nombres

El nombre común internacional es bromhidrato de hioscina y el nombre adoptado en Estados Unidos es bromhidrato de escopolamina . Otros nombres incluyen levo -duboisina, aliento del diablo y burundanga . [17] [49]

Medicina natural australiana

Los pueblos aborígenes de los estados orientales de Australia desarrollaron una medicina a base de arbustos a partir del árbol de alcornoque blando ( Duboisia myoporoides ) que fue utilizada por los aliados en la Segunda Guerra Mundial para evitar que los soldados se marearan cuando navegaban a través del Canal de la Mancha en su camino hacia Francia durante la invasión de Normandía . Más tarde, se descubrió que la misma sustancia era utilizable en la producción de escopolamina e hiosciamina , que se utilizan en cirugía ocular , y se construyó una industria multimillonaria en Queensland basada en esta sustancia. [50]

Uso recreativo y religioso

Si bien se ha utilizado ocasionalmente con fines recreativos por sus propiedades alucinógenas, las experiencias suelen ser desagradables, tanto mental como físicamente. También es físicamente peligrosa y está clasificada oficialmente como una droga delirante , por lo que el uso recreativo repetido es poco común. [51] En junio de 2008, más de 20 personas fueron hospitalizadas con psicosis en Noruega después de ingerir tabletas falsificadas de rohypnol que contenían escopolamina. [52] En enero de 2018, 9 personas fueron hospitalizadas en Perth, Australia Occidental, después de haber ingerido escopolamina. [53]

El alcaloide escopolamina, cuando se toma de forma recreativa por su efecto psicoactivo, generalmente se toma en forma de preparaciones de plantas de los géneros Datura o Brugmansia , a menudo por adolescentes o adultos jóvenes con el fin de lograr alucinaciones y un estado alterado de conciencia inducido por el antagonismo muscarínico . [54] [55] En circunstancias como estas, la intoxicación generalmente se basa en una mezcla sinérgica , pero aún más tóxica, de los alcaloides adicionales en las plantas que incluyen atropina e hiosciamina .

Históricamente, las diversas plantas que producen escopolamina se han utilizado psicoactivamente con fines espirituales y mágicos , particularmente por brujas en la cultura occidental y grupos indígenas en todo el continente americano , como las tribus nativas americanas como los Chumash . [18] [56] [57] [58] Cuando se usaban preparaciones enteogénicas de estas plantas, se consideraba que la escopolamina era el principal compuesto psicoactivo y era en gran parte responsable de los efectos alucinógenos, particularmente cuando la preparación se convertía en un ungüento tópico, más notablemente un ungüento para volar . [59]

Se dice que la escopolamina es el único alcaloide activo de estas plantas que puede absorberse eficazmente a través de la piel y causar efectos. [13] Se exploraron diferentes recetas para estos ungüentos en la brujería europea al menos desde el período moderno temprano e incluían múltiples ingredientes para ayudar con la absorción transdérmica de la escopolamina, como grasa animal, así como otros posibles ingredientes para contrarrestar sus efectos nocivos y disfóricos. [59]

En la Biblia , hay múltiples menciones de la mandrágora , una raíz de planta psicoactiva y alucinógena que contiene escopolamina. Estaba asociada con la fertilidad y el deseo (sexual), ya que Raquel la anhelaba , quien aparentemente era "estéril" (infértil) pero estaba tratando de concebir. [60] [61]

Interrogatorio

Los efectos de la escopolamina se estudiaron para su uso como suero de la verdad en interrogatorios a principios del siglo XX, [62] pero debido a los efectos secundarios, las investigaciones se abandonaron. [63] En 2009, se demostró que la policía secreta de seguridad del estado checoslovaco había utilizado escopolamina al menos tres veces para obtener confesiones de supuestos disidentes antiestatales . [64]

Uso en el crimen

La ingestión de escopolamina puede dejar a la víctima inconsciente durante 24 horas o más. En grandes dosis, puede causar insuficiencia respiratoria y muerte. El caso más común parece ser el registrado en Colombia , donde estimaciones no oficiales sitúan el número de incidentes anuales con escopolamina en aproximadamente 50.000. Una advertencia para viajeros publicada por el Consejo Asesor de Seguridad en el Extranjero de los Estados Unidos (OSAC) en 2012 afirmaba:

Un método común y particularmente peligroso que utilizan los delincuentes para robar a sus víctimas es el uso de drogas. La escopolamina se administra con mayor frecuencia en forma líquida o en polvo en alimentos y bebidas. La mayoría de estos incidentes ocurren en clubes nocturnos y bares, y generalmente los hombres, considerados ricos, son el blanco de las mujeres jóvenes y atractivas. Se recomienda que, para evitar convertirse en víctima de la escopolamina, una persona nunca acepte alimentos o bebidas ofrecidos por extraños o nuevos conocidos, ni deje alimentos o bebidas desatendidos en su presencia. Las víctimas de la escopolamina u otras drogas deben buscar atención médica inmediata. [65]

Entre 1998 y 2004, el 13% de los ingresos a urgencias por "intoxicación con intenciones delictivas" en una clínica de Bogotá se han atribuido a la escopolamina, y el 44% a las benzodiazepinas . [17] Lo más común es que la persona haya sido envenenada por un ladrón que le dio a la víctima una bebida mezclada con escopolamina, con la esperanza de que la víctima quedara inconsciente o no pudiera resistir eficazmente el robo. [17]

Además de robos, también está presuntamente implicada en secuestros exprés y agresiones sexuales . [66] En 2008, el Hospital Clínic de Barcelona introdujo un protocolo para ayudar a los trabajadores médicos a identificar casos. En febrero de 2015, los hospitales de Madrid adoptaron un documento de trabajo similar. [66] El Hospital Clínic ha encontrado poca evidencia científica que respalde este uso y se basa en las historias de las víctimas para llegar a cualquier conclusión. [66]

Aunque el envenenamiento por escopolamina aparece con bastante frecuencia en los medios de comunicación como una ayuda para la violación, el secuestro, el asesinato o el robo, los efectos de esta droga y la forma en que es aplicada por los criminales (inyección transdérmica, en naipes y papeles, etc.) a menudo se exageran, [67] [68] [69] especialmente la exposición cutánea, ya que la dosis que puede ser absorbida por la piel es demasiado baja para tener algún efecto. [66] Los parches transdérmicos de escopolamina deben usarse durante horas o días. [34]

Existen otros aspectos del uso de la escopolamina en delitos. La escopolamina en polvo se conoce como "el aliento del diablo". En los medios de comunicación y la televisión populares, se la presenta como un método para lavar el cerebro o controlar a las personas para que sean estafadas por sus atacantes. [70] Existe un debate sobre si estas afirmaciones son ciertas. [71] [72] [73]

Investigación

La escopolamina se utiliza como herramienta de investigación para estudiar la codificación de la memoria. Inicialmente, en ensayos con humanos, se encontró que dosis relativamente bajas del antagonista del receptor muscarínico escopolamina inducían defectos cognitivos temporales. [74] Desde entonces, la escopolamina se ha convertido en un fármaco estándar para inducir experimentalmente defectos cognitivos en animales. [75] [76] Los resultados en primates sugieren que la acetilcolina está involucrada en la codificación de nueva información en la memoria a largo plazo. [77] Se ha demostrado que la escopolamina ejerce un mayor deterioro en la memoria episódica , los potenciales relacionados con eventos , la retención de la memoria y el recuerdo libre en comparación con la difenhidramina (un anticolinérgico y antihistamínico ). [78]

La escopolamina produce efectos perjudiciales en la memoria a corto plazo, la adquisición de la memoria, el aprendizaje, la memoria de reconocimiento visual, la praxis visoespacial , la memoria visoespacial, la función visoperceptiva, el recuerdo verbal y la velocidad psicomotora. [79] [75] [76] Sin embargo, no parece perjudicar el reconocimiento y la recuperación de la memoria. [76] Las proyecciones de acetilcolina en las neuronas del hipocampo, que son vitales para mediar la potenciación a largo plazo, son inhibidas por la escopolamina. [76] [80] La escopolamina inhibe la liberación de glutamato mediada por colinérgicos en las neuronas del hipocampo, que ayudan en la despolarización, la potenciación del potencial de acción y la supresión sináptica. Los efectos de la escopolamina sobre la liberación de acetilcolina y glutamato en el hipocampo favorecen el funcionamiento cognitivo de recuperación dominante. [76] La escopolamina se ha utilizado para modelar los defectos en la función colinérgica en modelos de Alzheimer , demencia, síndrome del cromosoma X frágil y síndrome de Down. [76] [81] [82] [83]

La escopolamina ha sido identificada como un psicoplastógeno , que se refiere a un compuesto capaz de promover una neuroplasticidad rápida y sostenida en una sola dosis. [84] Se ha investigado y continúa investigándose como un antidepresivo de inicio rápido , con una serie de estudios pequeños que encontraron resultados positivos, particularmente en sujetos femeninos. [85] [86] [87] [88]

La NASA aceptó desarrollar un método de administración nasal. Con una dosis precisa, se ha demostrado que la fórmula en aerosol de la NASA funciona más rápido y de manera más confiable que la forma oral para tratar el mareo por movimiento. [89]

Aunque se ha aplicado una buena cantidad de investigación a la escopolamina en el campo de la medicina, sus efectos alucinógenos (psicoactivos), así como los efectos psicoactivos de otros delirantes antimuscarínicos , no se han investigado en profundidad ni se han comprendido tan bien como otros tipos de alucinógenos, como los compuestos psicodélicos y disociativos , a pesar de la larga historia de uso del alcaloide en preparaciones de plantas que alteran la mente. [90]

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