La enfermedad de Niemann-Pick ( NP ), también conocida como deficiencia de esfingomielinasa ácida , es un grupo de enfermedades genéticas raras de diversa gravedad. Se trata de trastornos metabólicos hereditarios en los que la esfingomielina se acumula en los lisosomas de las células de muchos órganos. Las NP tipos A, A/B y B son causadas por mutaciones en el gen SMPD1 , que provoca una deficiencia de una esfingomielinasa ácida (ASM). La NP tipo C ahora se considera una enfermedad separada, ya que SMPD1 no está involucrada y no hay deficiencia en ASM.
Estos trastornos implican el metabolismo disfuncional de los esfingolípidos , que son grasas que se encuentran en las membranas celulares. Se pueden considerar como un tipo de esfingolipidosis , que se incluye en la familia más amplia de enfermedades por almacenamiento lisosomal . [2]
Los síntomas están relacionados con los órganos en los que se acumula la esfingomielina. El agrandamiento del hígado y el bazo ( hepatoesplenomegalia ) puede causar reducción del apetito, distensión abdominal y dolor. El agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también puede causar niveles bajos de plaquetas en la sangre ( trombocitopenia ). [ cita necesaria ]
La acumulación de esfingomielina en el sistema nervioso central (incluido el cerebelo ) produce marcha inestable ( ataxia ), dificultad para hablar ( disartria ) y dificultad para tragar ( disfagia ). La disfunción de los ganglios basales provoca una postura anormal de las extremidades, el tronco y la cara ( distonía ). La enfermedad del tronco encefálico superior produce alteraciones de los movimientos oculares rápidos y voluntarios (parálisis supranuclear de la mirada). Una enfermedad más extendida que afecta a la corteza cerebral y las estructuras subcorticales provoca una pérdida gradual de las capacidades intelectuales, provocando demencia y convulsiones . [ cita necesaria ]
Los huesos también pueden verse afectados, y la enfermedad causa agrandamiento de las cavidades de la médula ósea , adelgazamiento del hueso cortical o una distorsión del hueso de la cadera llamada coxa vara . Los trastornos relacionados con el sueño también ocurren con la afección, como inversión del sueño , somnolencia durante el día y vigilia durante la noche. También se observa cataplexia gelástica , la pérdida repentina del tono muscular cuando el paciente afectado ríe. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en el gen SMPD1 causan la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B. Producen una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida , que degrada la esfingomielina lipídica . [3]
Las mutaciones en NPC1 o NPC2 causan la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), que afecta a una proteína utilizada para transportar lípidos. [3]
El tipo D originalmente se separó del tipo C para delimitar un grupo de pacientes con trastornos idénticos que compartían una ascendencia común de Nueva Escocia . Se sabe que los pacientes de este grupo comparten una mutación específica en el gen NPC1 , por lo que se utiliza NPC para ambos grupos. Antes de que se describieran los defectos moleculares, a principios de la década de 1980 se propusieron los términos "Niemann-Pick tipo I" y "Niemann-Pick tipo II" para separar las formas de la enfermedad con alta y baja esfingomielina. [ cita necesaria ]
La enfermedad de Niemann-Pick se hereda con un patrón autosómico recesivo , [4] [5] lo que significa que ambas copias, o ambos alelos del gen, deben ser defectuosos para causar la enfermedad. "Defectuosos" significa que están alterados de una manera que perjudica su función. Muy a menudo, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores: tienen una copia del gen alterado, pero no están afectados porque la otra copia produce la enzima. Si ambos padres son portadores, cada embarazo tiene un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado. Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas a las familias que puedan ser portadoras de la enfermedad. [ cita necesaria ]
Las enfermedades de Niemann-Pick son un subgrupo de trastornos por almacenamiento de lípidos llamados esfingolipidosis en las que se acumulan cantidades nocivas de sustancias grasas o lípidos en el bazo , el hígado , los pulmones , la médula ósea y el cerebro . [ cita necesaria ]
En la variante infantil clásica tipo A, una mutación sin sentido causa una deficiencia completa de esfingomielinasa . La esfingomielina es un componente de la membrana celular, incluida la membrana organelar, por lo que la deficiencia de la enzima bloquea la degradación de los lípidos, lo que resulta en la acumulación de esfingomielina dentro de los lisosomas en el linaje de fagocitos macrófagos-monocitos. Las células afectadas aumentan de tamaño, a veces hasta 90 μm de diámetro, como consecuencia de la distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. La histología muestra macrófagos cargados de lípidos en la médula y "histiocitos de color azul marino" en patología. Se crean numerosas vacuolas pequeñas de tamaño relativamente uniforme, que dan al citoplasma una apariencia espumosa. [ cita necesaria ]
Para los tipos A y B, los niveles de esfingomilinasa se pueden medir a partir de una muestra de sangre. Para diagnosticar el tipo C, una muestra de piel puede ayudar a determinar si el transportador está afectado mediante la prueba filipina que detecta la acumulación de colesterol no esterificado mediante tinción fluorescente. [6] [7]
Los cuatro tipos de enfermedad de Niemann-Pick se dividen en categorías. Los pacientes con deficiencia de ASM se clasifican en los tipos A y B. Los pacientes del tipo A presentan hepatoesplenomegalia en la infancia y afectación profunda del sistema nervioso central, y no pueden sobrevivir más allá de los dos años de edad. Los pacientes tipo B también muestran hepatoesplenomegalia y alteraciones patológicas de sus pulmones, pero generalmente sin afectación de su sistema nervioso central. Algunos pueden desarrollar complicaciones importantes que ponen en peligro la vida, como insuficiencia hepática, hemorragia, dependencia de oxígeno, infecciones pulmonares y rotura del bazo. Algunos desarrollan enfermedad arterial coronaria o valvulopatía. En un estudio longitudinal de historia natural, casi el 20% de los pacientes murieron. Los clasificados en el tipo C pueden tener hepatoesplenomegalia leve, pero su sistema nervioso central está profundamente afectado. [8]
Ahora se cree que la enfermedad de Niemann-Pick tipo D (o forma de Nueva Escocia) es la misma afección que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [10] También se han descrito dos formas mal caracterizadas de la enfermedad de Niemann-Pick como tipos E y F. [11]
No se conoce ningún tratamiento específico para el tipo A, pero se tratan los síntomas. [ cita necesaria ]
En pacientes adultos con tipo B, los médicos intentan mantener los niveles de colesterol bajos a niveles normales. Si se utilizan estatinas, controlan la función hepática. Si el bazo está agrandado y los niveles de plaquetas son bajos, los episodios agudos de hemorragia pueden requerir transfusiones de productos sanguíneos. Si tienen síntomas de enfermedad pulmonar intersticial, es posible que necesiten oxígeno. [12]
Como anécdota, se ha intentado el trasplante de órganos con éxito limitado. Las perspectivas de futuro incluyen la sustitución de enzimas y la terapia génica. Se ha probado el trasplante de médula ósea para el tipo B. [8]
En enero de 2009, Actelion anunció que el fármaco miglustat (Zavesca) había sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pediátricos con NPC. El medicamento está disponible para pacientes en los Estados Unidos con carácter experimental. En marzo de 2010, la FDA solicitó a Actelion información preclínica y clínica adicional sobre Zavesca antes de tomar una decisión final sobre la aprobación del medicamento en los Estados Unidos para NPC. [13]
La olipudasa alfa (Xenpozyme) fue aprobada para uso médico en Japón en marzo de 2022. [14]
La enfermedad de Niemann Pick neurovisceral infantil (ASMD tipo A), altamente variable, suele ser mortal antes de los 3 años de edad. En el tipo B, la gravedad es muy variable y muchos pacientes viven hasta la edad adulta y pueden alcanzar una esperanza de vida normal. El diagnóstico se ha realizado en la séptima década de la vida. [15] [16] [17]
El tipo C es un trastorno completamente diferente, que también tiene un pronóstico muy variable. [ cita necesaria ]
Se estima que la incidencia entre los judíos asquenazíes es aproximadamente de uno entre 40.000 para el tipo A de la enfermedad de Niemann-Pick. [3] Se estima que la incidencia de la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B en todas las demás poblaciones es de una entre 250.000. [3] Se estima que la incidencia de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C es de una entre 150.000. [3]
Albert Niemann publicó la primera descripción de lo que ahora se conoce como enfermedad de Niemann-Pick, tipo A, en 1914. Ludwig Pick describió la patología de la enfermedad en una serie de artículos en la década de 1930. [18] [19] [20]
En 1961, se introdujo la clasificación de la enfermedad de Niemann-Pick en tipos A, B y C, y también contenía un tipo D, [21] [22] llamado "tipo de Nueva Escocia". Los estudios genéticos demostraron que el tipo D es causado por el mismo gen que el tipo C1 y la designación de tipo D ya no se utiliza. [3]
Se han realizado investigaciones para comprender mejor la enfermedad y sus tratamientos, sin embargo, en la actualidad no existe cura. [23]
La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales que portan la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 como se observa en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) disminuye significativamente. [24] MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [25] Por lo tanto, una perturbación de la maduración de los oligodendrocitos y del proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [24]
Curiosamente, en 2011 se demostró que los fibroblastos derivados de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 eran resistentes al virus del Ébola debido a mutaciones en la proteína NPC1, que es necesaria para el escape viral del compartimento vesicular. [26]
Otros estudios han descubierto pequeñas moléculas que inhiben el receptor y pueden ser una posible estrategia terapéutica. [27]
En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó la designación de medicamento huérfano al arimoclomol para el tratamiento de Niemann-Pick tipo C. [28] Esto fue seguido en 2015 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . [29] La dosificación en un ensayo clínico de fase II/III controlado con placebo para investigar el tratamiento para Niemann-Pick tipo C (para pacientes con tipo C1 y C2) usando arimoclomol comenzó en 2016. [30]
Investigadores de la Universidad de Arizona propusieron por primera vez el uso de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas para el tratamiento de Niemann-Pick tipo C1 en 2001. [31] Los investigadores observaron que los HPBCD, con niveles variables de sustitución de 2-hidroxipropilo, tenían efectos en retrasar los síntomas neurológicos y disminuir el almacenamiento de colesterol en el hígado en un modelo de ratón Niemann-Pick. Más tarde, investigadores del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas descubrieron que cuando a ratones Niemann-Pick tipo C se les inyectó 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPbCD) cuando tenían siete días de edad, mostraron una marcada mejoría en la función hepática, y mucho menos. neurodegeneración y, en última instancia, vivieron vidas más largas que los ratones que no recibieron este tratamiento. Estos resultados sugieren que HPbCD revierte drásticamente el defecto de almacenamiento observado en NPC. [32]
En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. , en colaboración con el Programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Desatendidas, [33] anunciaron que estaban desarrollando un ensayo clínico utilizando HPbCD para pacientes Niemann-Pick tipo C1. Un ensayo clínico realizado por Vtesse, LLC comenzó en enero de 2013 y finalizó en marzo de 2017. [34]
El 26 de abril de 2013, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó a la Alianza Internacional para la Enfermedad de Niemann-Pick, Reino Unido, la designación huérfana para HPbCD para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. [35]
La terapia génica se utiliza clínicamente para tratar enfermedades genéticas, incluidas la hemofilia y la atrofia muscular espinal . Se ha utilizado de forma preclínica, en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, utilizando un vector viral derivado de un virus adenoasociado , y se ha demostrado que prolonga la vida útil después de la inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. [36] En un estudio de prueba de concepto separado, se inyectó por vía intravenosa un vector similar, pero con una cápside modificada, en ratones Niemann-Pick tipo C alrededor de las cuatro semanas de edad; esto resultó en una mayor esperanza de vida y un mejor aumento de peso. [37] La terapia génica también se ha utilizado de forma preclínica en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo A. La inyección en la cisterna magna a las siete semanas de edad previno el deterioro motor y de la memoria y la muerte de las células neuronales . [38]
