El síndrome de Leigh (también llamado enfermedad de Leigh y encefalomielopatía necrosante subaguda ) es un trastorno neurometabólico hereditario que afecta al sistema nervioso central . Recibe su nombre en honor a Archibald Denis Leigh, un neuropsiquiatra británico que describió por primera vez la enfermedad en 1951. [2] Se encuentran comúnmente niveles normales de tiamina , monofosfato de tiamina y difosfato de tiamina , pero hay un nivel reducido o ausente de trifosfato de tiamina . Se cree que esto es causado por un bloqueo en la enzima tiamina-difosfato quinasa y, por lo tanto, el tratamiento en algunos pacientes sería tomar trifosfato de tiamina diariamente. [3] [4] Si bien la mayoría de los pacientes suelen presentar síntomas entre los 3 y los 12 meses de edad, también se han documentado casos de aparición en la edad adulta. [5]
Los síntomas del síndrome de Leigh se describían clásicamente como síntomas que comienzan en la infancia y conducen a la muerte en un lapso de varios años; [1] sin embargo, a medida que se reconocen más casos, es evidente que los síntomas pueden surgir a cualquier edad, incluida la adolescencia o la edad adulta, y los pacientes pueden sobrevivir durante muchos años después del diagnóstico. [6] Los síntomas a menudo se observan por primera vez después de un evento desencadenante que pone a prueba la producción de energía del cuerpo, como una infección o una cirugía. El curso general del síndrome de Leigh es uno de regresión del desarrollo episódico durante períodos de estrés metabólico. Algunos pacientes tienen largos períodos sin progresión de la enfermedad, mientras que otros desarrollan un deterioro progresivo. [7]
Los bebés con el síndrome presentan síntomas que incluyen diarrea , vómitos y disfagia (dificultad para tragar o succionar), lo que lleva a un retraso en el crecimiento . [1] Los niños con enfermedad de Leigh temprana también pueden parecer irritables y llorar mucho más que los bebés sanos. A menudo se observan convulsiones, con una prevalencia informada de convulsiones en el síndrome de Leigh que varía del 40% al 79%. [8] Se puede observar un exceso de lactato en la orina , el líquido cefalorraquídeo y la sangre de una persona con síndrome de Leigh. [6]
A medida que la enfermedad progresa, el sistema muscular se debilita en todo el cuerpo, ya que el cerebro no puede controlar la contracción de los músculos. La hipotonía ( tono y fuerza muscular bajos), la distonía (contracción muscular involuntaria y sostenida) y la ataxia (falta de control sobre el movimiento) se observan a menudo en personas con enfermedad de Leigh. Los ojos se ven particularmente afectados; los músculos que controlan los ojos se debilitan, paralizan o son incontrolables en afecciones llamadas oftalmoparesia (debilidad o parálisis) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). [1] A veces también se observan sacadas lentas . [7] El corazón y los pulmones también pueden fallar como resultado de la enfermedad de Leigh. A veces también se encuentra miocardiopatía hipertrófica (engrosamiento de parte del músculo cardíaco) y puede causar la muerte; [1] La hipertrofia septal asimétrica también se ha asociado con el síndrome de Leigh. [9] En los niños con defectos septales ventriculares asociados al síndrome de Leigh , causados por la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, se observan frente alta y orejas grandes; Las anomalías faciales no son típicas del síndrome de Leigh. [7]
Sin embargo, la insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte en personas con síndrome de Leigh. Otros síntomas neurológicos incluyen neuropatía periférica , pérdida de sensibilidad en las extremidades causada por daño al sistema nervioso periférico . [1]
La hipertricosis se observa en el síndrome de Leigh causada por mutaciones en el gen nuclear SURF1 . [7]
Se han implicado mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) y más de 30 genes en el ADN nuclear (gen SURF1 [10] y algunos factores de ensamblaje de COX ) en la enfermedad de Leigh. [1]
Los trastornos de la fosforilación oxidativa , el proceso por el cual las células producen su principal fuente de energía, el trifosfato de adenosina (ATP), pueden ser causados por mutaciones en el ADNmt o en genes codificados nuclearmente. Estos últimos son responsables de la mayoría de los casos de la enfermedad de Leigh, aunque no siempre es posible identificar la mutación específica responsable de la enfermedad en un individuo en particular. Cuatro de los cinco complejos proteínicos involucrados en la fosforilación oxidativa se alteran con mayor frecuencia en el síndrome de Leigh, ya sea debido a una proteína malformada o debido a un error en el ensamblaje de estos complejos. Independientemente de la base genética, esto da como resultado una incapacidad de los complejos afectados por la mutación para realizar su función en la fosforilación oxidativa. En el caso de la enfermedad de Leigh, se ven afectadas células cruciales en el tronco encefálico y los ganglios basales. Esto causa una falta crónica de energía en las células, lo que conduce a la muerte celular y, a su vez, afecta al sistema nervioso central e inhibe las funciones motoras. El corazón y otros músculos también requieren una cantidad significativa de energía y se ven afectados por la muerte celular causada por deficiencias crónicas de energía en el síndrome de Leigh. [1]
Las mitocondrias son orgánulos esenciales en las células eucariotas . Su función es convertir la energía potencial de la glucosa , los aminoácidos y los ácidos grasos en trifosfato de adenosina (ATP) en un proceso llamado fosforilación oxidativa . Las mitocondrias llevan su propio ADN , llamado ADN mitocondrial (ADNmt). La información almacenada en el ADNmt se utiliza para producir varias de las enzimas esenciales para la producción de ATP. [1]
Entre el 20 y el 25 por ciento de los casos de síndrome de Leigh son causados por mutaciones en el ADN mitocondrial. La más común de estas mutaciones se encuentra en el 10 al 20 por ciento del síndrome de Leigh y ocurre en MT-ATP6 , un gen que codifica una proteína en el último complejo de la cadena de fosforilación oxidativa, la ATP sintasa , una enzima que genera directamente ATP. Sin la ATP sintasa, la cadena de transporte de electrones no producirá ningún ATP. [1] La mutación MT-ATP6 más común encontrada en el síndrome de Leigh es una mutación puntual en el nucleótido 8993 que cambia una timina a una guanina . Esta y otras mutaciones puntuales asociadas con el síndrome de Leigh desestabilizan o malforman el complejo proteico y mantienen baja la producción de energía en las células afectadas. [11] Varios genes mitocondriales involucrados en la creación del primer complejo de la cadena de fosforilación oxidativa pueden estar implicados en un caso de síndrome de Leigh, incluidos los genes MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO1 . [9] [12]
El ADN mitocondrial se transmite por vía matrilineal según un patrón llamado herencia materna : una madre puede transmitir los genes del síndrome de Leigh tanto a sus hijos como a sus hijas, pero los padres no pueden transmitir los genes mitocondriales. [1]
El ADN nuclear comprende la mayor parte del genoma de un organismo y en los organismos que se reproducen sexualmente se hereda de ambos progenitores, a diferencia del patrón de herencia materno del ADN mitocondrial. El síndrome de Leigh causado por mutaciones del ADN nuclear se hereda según un patrón autosómico recesivo . Esto significa que se requieren dos copias del gen mutado para causar la enfermedad, por lo que dos progenitores no afectados, cada uno de los cuales porta un alelo mutante , pueden tener un hijo afectado si ese hijo hereda el alelo mutante de ambos progenitores. [1]
Entre el 75 y el 80 por ciento del síndrome de Leigh es causado por mutaciones en el ADN nuclear; las mutaciones que afectan la función o el ensamblaje del cuarto complejo involucrado en la fosforilación oxidativa, la citocromo c oxidasa (COX), causan la mayoría de los casos de la enfermedad de Leigh. Las mutaciones en un gen llamado SURF1 (surfeit1) son la causa más común de este subtipo de síndrome de Leigh. La proteína que codifica SURF1 se termina temprano y, por lo tanto, no puede realizar su función, juntando las subunidades de COX en un complejo proteico funcional. Esto da como resultado un déficit de proteína COX, lo que reduce la cantidad de energía producida por las mitocondrias. [1] SURF1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9. [ 13] Algunos tipos de mutaciones de SURF1 causan un subtipo de síndrome de Leigh que tiene un inicio particularmente tardío pero un curso clínico igualmente variable. [7] Otra mutación del ADN nuclear que causa el síndrome de Leigh, el gen DLD , afecta a otro complejo proteico en las mitocondrias, el complejo de piruvato deshidrogenasa . [1] [9]
Otros genes nucleares asociados con el síndrome de Leigh se encuentran en el cromosoma 2 ( BCS1L y NDUFA10 ); cromosoma 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 y NDUFA2 ); cromosoma 8 ( NDUFAF6 ), cromosoma 10 ( COX15 ); cromosoma 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 y FOXRED1 ); cromosoma 12 ( NDUFA9 y NDUFA12 ); y cromosoma 19 ( NDUFS7 ). SDHA es la única proteína codificada nuclearmente presente en la cadena de transporte de electrones mitocondrial (como complejo II), y la deficiencia del complejo mitocondrial II , en su forma bialélica, causa el síndrome de Leigh. [14] Muchos de estos genes afectan al primer complejo de fosforilación oxidativa. [9]
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El síndrome de Leigh también puede ser causado por deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDHC) , cuyo gen ligado al cromosoma X es el PDHA1 . [9] En general, hay dos presentaciones principales de deficiencia de PDH , metabólica y neurológica, que ocurren con la misma frecuencia. [15] La forma metabólica se presenta como acidosis láctica grave en el período neonatal y muchos mueren al nacer. [15] Los pacientes con la presentación neurológica son hipotónicos (tono muscular bajo), se alimentan mal, están letárgicos y desarrollan convulsiones, retraso mental, microcefalia, ceguera y espasticidad secundaria a contracturas. [15] "Entre estos dos extremos, hay un espectro continuo de formas intermedias... Una cantidad de pacientes con síntomas principalmente neurológicos encajan en la categoría del síndrome de Leigh". [15]
El síndrome de Leigh recesivo ligado al cromosoma X afecta a los niños varones con mucha más frecuencia que a las niñas, ya que sólo tienen una copia del cromosoma X. Las niñas necesitarían dos copias del gen defectuoso para verse afectadas por el síndrome de Leigh ligado al cromosoma X. [1]
El tipo de síndrome de Leigh que se encuentra con una tasa mucho más alta en la región Saguenay–Lac-Saint-Jean de Quebec es causado por una mutación en el gen LRPPRC , ubicado en el brazo pequeño ("p") del cromosoma 2. [9] [16] Se han observado tanto mutaciones homocigóticas como heterocigotas compuestas en el síndrome de Leigh francocanadiense. Este subtipo de la enfermedad se describió por primera vez en 1993 en 34 niños de la región, todos los cuales tenían una deficiencia grave en citocromo c oxidasa (COX), el cuarto complejo en la cadena de transporte de electrones mitocondrial . Aunque las subunidades de la proteína encontradas en las células afectadas eran funcionales, no estaban ensambladas correctamente. Se encontró que la deficiencia era casi completa en los tejidos cerebrales y hepáticos y sustancial (aproximadamente el 50% de la actividad enzimática normal) en fibroblastos (células del tejido conectivo) y músculo esquelético . Se encontró que los tejidos renales y cardíacos no tenían una deficiencia de COX. [16]
El síndrome de Leigh francocanadiense tiene síntomas similares a otros tipos de síndrome de Leigh. La edad de inicio es, en promedio, de 5 meses y la edad media de muerte es de 1 año y 7 meses. Los niños con la enfermedad tienen retraso en el desarrollo , tienen rasgos faciales levemente dismórficos , incluyendo hipoplasia de la parte media de la cara y puente nasal ancho , acidosis metabólica crónica e hipotonía (disminución de la fuerza muscular). Otros síntomas incluyen taquipnea (frecuencia respiratoria inusualmente rápida), poca capacidad de succión, hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en sangre) y temblores . La acidosis metabólica grave y repentina es una causa común de mortalidad. [16]
Se estima que la tasa de portadores genéticos en la región de Saguenay–Lac-Saint-Jean oscila entre 1 de cada 23 y 1 de cada 28; el número de niños nacidos con la enfermedad se ha estimado entre 1 de cada 2063 y 1 de cada 2473 nacidos vivos. Los estudios genealógicos sugieren que la mutación responsable fue introducida en la región por los primeros colonos europeos. [16]
Los síntomas característicos del síndrome de Leigh son causados al menos parcialmente por lesiones focales bilaterales en el tronco encefálico , los ganglios basales , el cerebelo y otras regiones del cerebro. Las lesiones adoptan diferentes formas, incluidas áreas de desmielinización , espongiosis , gliosis , necrosis y proliferación capilar . [9] La desmielinización es la pérdida de la vaina de mielina alrededor de los axones de las neuronas, lo que inhibe su capacidad de comunicarse con otras neuronas. El tronco encefálico participa en el mantenimiento de funciones vitales básicas como la respiración, la deglución y la circulación; los ganglios basales y el cerebelo controlan el movimiento y el equilibrio. Por lo tanto, el daño a estas áreas da como resultado los principales síntomas del síndrome de Leigh: pérdida de control sobre las funciones controladas por estas áreas. [1]
La acidosis láctica que a veces se asocia con el síndrome de Leigh se debe a la acumulación de piruvato , que no puede procesarse en personas con ciertos tipos de deficiencias de fosforilación oxidativa. El piruvato se convierte en alanina a través de la alanina aminotransferasa o en ácido láctico por la lactato deshidrogenasa ; ambas sustancias pueden acumularse en el cuerpo. [7]
El síndrome de Leigh se sugiere mediante hallazgos clínicos y se confirma con pruebas genéticas y de laboratorio . [7]
La distonía, el nistagmo y los problemas con el sistema nervioso autónomo sugieren daño a los ganglios basales y al tronco encefálico potencialmente causado por el síndrome de Leigh. Otros síntomas también son indicativos de daño cerebral, como la hipertricosis y la sordera de causa neurológica . Los hallazgos de laboratorio de acidosis láctica o acidemia e hiperalaninemia (niveles elevados de alanina en la sangre) también pueden sugerir el síndrome de Leigh. La evaluación del nivel de ácidos orgánicos en la orina también puede indicar una disfunción en la vía metabólica . [7]
Otras enfermedades pueden tener una presentación clínica similar al síndrome de Leigh; excluir otras causas de síntomas clínicos similares es a menudo un primer paso para diagnosticar el síndrome de Leigh. Las afecciones que pueden parecer similares a la enfermedad de Leigh incluyen asfixia perinatal , kernicterus , intoxicación por monóxido de carbono , toxicidad por metanol , deficiencia de tiamina , enfermedad de Wilson , enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina-tiamina (BTBGD) y algunas formas de encefalitis . La asfixia perinatal puede causar lesiones ganglionares bilaterales y daño al tálamo , que son similares a los signos observados en el síndrome de Leigh. Cuando la hiperbilirrubinemia no se trata con fototerapia , la bilirrubina puede acumularse en los ganglios basales y causar lesiones similares a las observadas en el síndrome de Leigh. Esto no es común desde el advenimiento de la fototerapia. [7]
Se ha estudiado el ácido succínico y se ha demostrado que es eficaz tanto para el síndrome de Leigh como para el síndrome MELAS . [17] [18] Se puede seguir una dieta rica en grasas y baja en carbohidratos si un gen del cromosoma X está implicado en el síndrome de Leigh de un individuo. Se puede administrar tiamina (vitamina B1 ) si se conoce o sospecha una deficiencia de piruvato deshidrogenasa . Los síntomas de la acidosis láctica se tratan complementando la dieta con bicarbonato de sodio (bicarbonato de sodio) o citrato de sodio , pero estas sustancias no tratan la causa del síndrome de Leigh. El dicloroacetato también puede ser eficaz para tratar la acidosis láctica asociada al síndrome de Leigh; se están realizando investigaciones sobre esta sustancia. [6] Se ha observado que los suplementos de coenzima Q10 mejoran los síntomas en algunos casos. [9]
Se están realizando ensayos clínicos del fármaco EPI-743 para el síndrome de Leigh. [19]
En 2016, John Zhang y su equipo del New Hope Fertility Center de Nueva York (Estados Unidos) realizaron una técnica de donación mitocondrial por transferencia de huso a una madre de México que corría el riesgo de tener un bebé con la enfermedad de Leigh. El 6 de abril de 2016 nació un niño sano. Sin embargo, todavía no se sabe con certeza si la técnica es completamente fiable y segura. [20]
Las distintas causas genéticas y tipos de síndrome de Leigh tienen distintos pronósticos, aunque todos son malos. Las formas más graves de la enfermedad, causadas por una deficiencia total de una de las proteínas afectadas, causan la muerte a los pocos años de edad. Si la deficiencia no es completa, el pronóstico es algo mejor y se espera que el niño afectado sobreviva entre 6 y 7 años y, en casos excepcionales, hasta la adolescencia. [6]
El síndrome de Leigh se presenta en al menos 1 de cada 40.000 nacidos vivos, aunque en ciertas poblaciones la incidencia es mucho mayor. En la región Saguenay–Lac-Saint-Jean , en el centro de Quebec , el síndrome de Leigh se presenta en 1 de cada 2000 recién nacidos. [1]
El síndrome de Leigh fue descrito por primera vez por Denis Leigh en 1951 [21] y distinguido de la encefalopatía de Wernicke similar en 1954. [9] En 1968, se determinó por primera vez el vínculo de la enfermedad con la actividad mitocondrial, aunque las mutaciones en la citocromo c oxidasa y otras proteínas de la cadena de transporte de electrones no se descubrieron hasta 1977. [7]