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Ácido dicloroacético

El ácido dicloroacético ( DCA ), a veces llamado ácido bicloroacético ( BCA ), es el compuesto orgánico con fórmula CHCl2CO2H . Es un análogo del ácido acético , en el que 2 de los 3 átomos de hidrógeno del grupo metilo han sido reemplazados por átomos de cloro . Al igual que los demás ácidos cloroacéticos , tiene diversas aplicaciones prácticas. Las sales y ésteres del ácido dicloroacético se denominan dicloroacetatos .

Reacciones

La química del ácido dicloroacético es típica de los ácidos orgánicos halogenados . Es un agente alquilante. Forma ésteres.

Es un miembro de la familia de los ácidos cloroacéticos . Como tal, es más ácido que el ácido acético. Se disocia completamente en dicloroacetato cuando se disuelve en agua, lo que coincide con su p Ka de 1,35. [1] El ácido dicloroacético puro se clasifica como un ácido orgánico fuerte ; es muy corrosivo y extremadamente destructivo para los tejidos de las membranas mucosas y el tracto respiratorio superior por inhalación . [2]

Ocurrencia natural

Se ha demostrado que el DCA se encuentra en la naturaleza en al menos un alga, Asparagopsis taxiformis [3] y también en el hongo Russula nigricans . [4] Es un producto traza de la cloración del agua potable y se produce por el metabolismo de varios medicamentos o productos químicos que contienen cloro . [5] El DCA se prepara típicamente mediante la reducción del ácido tricloroacético (TCA). [6] El DCA también se prepara a partir del hidrato de cloral mediante la reacción con carbonato de calcio y cianuro de sodio en agua seguida de acidificación con ácido clorhídrico . [7]

Como reactivo de laboratorio , tanto el DCA como el TCA [8] se utilizan como precipitantes para provocar que macromoléculas como las proteínas precipiten fuera de la solución . [9]

Usos terapéuticos

Las sales de DCA se han estudiado como posibles fármacos porque inhiben la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa . [10] Aunque estudios preliminares encontraron que el DCA puede retardar el crecimiento de ciertos tumores en estudios con animales y estudios in vitro , hasta 2012 no había evidencia suficiente que respaldara el uso de DCA para el tratamiento del cáncer. [11]

Acidosis láctica

Un ensayo controlado aleatorio en niños con acidosis láctica congénita encontró que, si bien el DCA fue bien tolerado, fue ineficaz para mejorar los resultados clínicos. [12] Un ensayo separado de DCA en niños con MELAS (un síndrome de función mitocondrial inadecuada , que conduce a acidosis láctica) se detuvo temprano, ya que los 15 niños que recibieron DCA experimentaron una toxicidad nerviosa significativa sin ninguna evidencia de beneficio de la medicación. [13] Un ensayo controlado aleatorio de DCA en adultos con acidosis láctica encontró que, si bien el DCA redujo los niveles de lactato en sangre, no tuvo ningún beneficio clínico y no mejoró la hemodinámica o la supervivencia. [14]

Por lo tanto, si bien los primeros informes de casos y los datos preclínicos sugirieron que el DCA podría ser eficaz para la acidosis láctica, los ensayos controlados posteriores no han encontrado ningún beneficio clínico del DCA en este contexto. Además, los sujetos de los ensayos clínicos no pudieron continuar tomando DCA como medicamento del estudio debido a las toxicidades progresivas.

Cáncer

En 2007 aparecieron en la prensa y en Internet informes de que Evangelos Michelakis y sus colaboradores de la Universidad de Alberta habían informado de que el dicloroacetato de sodio reducía los tumores en ratas y mataba las células cancerosas in vitro . [15] Como el fármaco no se puede patentar, la financiación de las pruebas amplias y costosas necesarias para obtener la aprobación de la FDA es problemática. [16] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos hace cumplir la ley que prohíbe la venta de sustancias con la sugerencia de que son tratamientos contra el cáncer a menos que hayan sido aprobadas por la FDA. [17]

En 2012, la Sociedad Estadounidense del Cáncer declaró que "la evidencia disponible no respalda el uso de DCA para el tratamiento del cáncer en este momento". [11] Los médicos advirtieron sobre los posibles problemas que puede haber si las personas intentan probar el DCA fuera de un ensayo clínico controlado . [18] Un problema con intentar esto es obtener la sustancia química. Un estafador fue sentenciado a 33 meses de prisión por vender un polvo blanco que contenía almidón, pero no DCA, a personas con cáncer. [19]

La única dosis in vivo monitoreada de cinco pacientes humanos con glioblastoma con DCA no fue diseñada para probar su eficacia contra su cáncer. Este estudio fue más bien para ver si se podía administrar en una dosis específica de manera segura sin causar efectos secundarios (por ejemplo, neuropatía ). Los cinco pacientes estaban recibiendo otros tratamientos durante el estudio. [20] [21] Las observaciones in vitro y de tumores extraídos de esos cinco pacientes sugieren que el DCA podría actuar contra las células cancerosas despolarizando las mitocondrias anormales que se encuentran en las células cancerosas del glioblastoma, lo que permite que las mitocondrias induzcan la apoptosis (muerte celular) de las células malignas . [20] El trabajo in vitro con DCA en neuroblastomas (que tienen menos anomalías mitocondriales reconocidas) mostró actividad contra células malignas indiferenciadas. [22] Un informe de caso de 2016 discutió y revisó la aplicación de DCA en neoplasias malignas del sistema nervioso central. [23] Un estudio de 2018 descubrió que el DCA podría desencadenar un cambio metabólico de la glucólisis (el efecto Warburg ) a la fosforilación oxidativa mitocondrial y aumentar el estrés reactivo del oxígeno que afecta a las células tumorales. Estos efectos no se observaron en células no tumorales. [24]

Neuropatía

La neuropatía ha sido un problema en algunos ensayos clínicos con DCA, lo que provocó que se detuvieran de manera efectiva, [13] pero una revisión de BJC de 2008 encontró que no había ocurrido en otros ensayos con DCA. [25] El mecanismo de la neuropatía inducida por DCA no se entiende bien. [26] Por un lado, el trabajo in vitro con nervios ha sugerido un mecanismo para el efecto neuropático del DCA; el DCA muestra una desmielinización de los nervios dependiente de la dosis y la exposición (desprendimiento de la "vaina" del nervio), desmielinización que fue parcialmente reversible con el tiempo, después del lavado del DCA. [27] Por otro lado, la revisión de 2008 en BJC [25] afirma "Esta neurotoxicidad se parecía al patrón de polineuropatía sensoriomotora axonal dependiente de la longitud sin desmielinización". con respecto al estudio de 2006 de Kaufman et al . [13]

Insuficiencia cardiaca

Se ha investigado el DCA como tratamiento para la recuperación postisquémica. [28] También hay evidencia de que el DCA mejora el metabolismo mediante la estimulación de la producción de NADH, pero puede conducir a un agotamiento de NADH en la normoxia. [29]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Haynes, William M., ed. (2011). Manual de química y física del CRC (92.ª edición). Boca Raton, FL: CRC Press . ISBN 1-4398-5511-0.
  2. ^ "Ácido dicloroacético". Hazard.com. 21 de abril de 1998. Consultado el 17 de abril de 2015 .
  3. ^ [1] Archivado el 16 de abril de 2015 en Wayback Machine .
  4. ^ Lajin, B.; Braeuer, S.; Borovička, J.; Goessler, W. (2021). "¿Se biosintetiza el ácido dicloroacético, un subproducto de la desinfección del agua, en el hongo comestible Russula nigricans?". Chemosphere . 281 : 130819. Bibcode :2021Chmsp.28130819L. doi : 10.1016/j.chemosphere.2021.130819 . PMID  33991903.
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