El eje hipotalámico-pituitario-gonadal ( eje HPG , también conocido como eje hipotalámico-pituitario-ovárico/testicular ) se refiere al hipotálamo , la glándula pituitaria y las glándulas gonadales como si estas glándulas endocrinas individuales fueran una sola entidad. Debido a que estas glándulas a menudo actúan en conjunto, a los fisiólogos y endocrinólogos les resulta conveniente y descriptivo hablar de ellas como un sistema único.
El eje HPG desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la regulación de varios sistemas del cuerpo, como los sistemas reproductivo e inmunológico. Las fluctuaciones en este eje provocan cambios en las hormonas producidas por cada glándula y tienen diversos efectos locales y sistémicos en el cuerpo.
El eje controla el desarrollo, la reproducción y el envejecimiento en los animales. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es secretada por el hipotálamo por neuronas que expresan GnRH . La porción anterior de la glándula pituitaria produce la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), y las gónadas producen estrógeno y testosterona .
En organismos ovíparos (por ejemplo, peces, reptiles, anfibios, aves), el eje HPG se denomina comúnmente eje hipotálamo-pituitaria-gonadal-hígado (eje HPGL) en las hembras. En el hígado se sintetizan de forma heteróloga muchas proteínas coriónicas y de yema de huevo, que son necesarias para el crecimiento y desarrollo de los ovocitos. Ejemplos de proteínas hepáticas tan necesarias son la vitelogenina y la coriogenina.
Los ejes HPA , HPG y HPT son tres vías en las que el hipotálamo y la hipófisis dirigen la función neuroendocrina.
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El hipotálamo está situado en el cerebro y secreta GnRH. [1] La GnRH viaja por la porción anterior de la hipófisis a través del sistema porta hipofisario y se une a los receptores de las células secretoras de la adenohipófisis . [2] En respuesta a la estimulación de GnRH, estas células producen LH y FSH, que viajan al torrente sanguíneo. [3]
Estas dos hormonas juegan un papel importante en la comunicación con las gónadas. En las mujeres, la FSH y la LH actúan principalmente para activar los ovarios para que produzcan estrógeno e inhibina y para regular el ciclo menstrual y el ciclo ovárico . El estrógeno forma un circuito de retroalimentación negativa al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo. La inhibina actúa inhibiendo la activina , que es una hormona producida periféricamente que estimula positivamente las células productoras de GnRH. La folistatina , que también se produce en todos los tejidos del cuerpo, inhibe la activina y le da al resto del cuerpo más control sobre el eje. En los hombres, la LH estimula las células intersticiales ubicadas en los testículos para producir testosterona y la FSH desempeña un papel en la espermatogénesis . En los hombres sólo se secretan pequeñas cantidades de estrógeno. Investigaciones recientes han demostrado que existe un eje neuroesteroide que ayuda a la corteza a regular la producción de GnRH por parte del hipotálamo. [4]
Además, la leptina y la insulina tienen efectos estimulantes y la grelina tiene efectos inhibidores sobre la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo . [5] Kisspeptina también influye en la secreción de GnRH. [6]
Una de las funciones más importantes del eje HPG es regular la reproducción controlando los ciclos uterino y ovárico. [7] En las mujeres, el circuito de retroalimentación positiva entre el estrógeno y la hormona luteinizante ayuda a preparar el folículo en el ovario y el útero para la ovulación y la implantación. Cuando se libera el óvulo, el saco folicular vacío comienza a producir progesterona para inhibir el hipotálamo y la hipófisis anterior, deteniendo así el circuito de retroalimentación positiva estrógeno-LH. Si se produce la concepción, la placenta se hará cargo de la secreción de progesterona; por lo tanto la madre no puede volver a ovular. Si no se produce la concepción, la disminución de la excreción de progesterona permitirá que el hipotálamo reinicie la secreción de GnRH. Estos niveles hormonales también controlan el ciclo uterino (menstrual) que causa la fase de proliferación en preparación para la ovulación, la fase secretora después de la ovulación y la menstruación cuando no ocurre la concepción. La activación del eje HPG tanto en hombres como en mujeres durante la pubertad también hace que los individuos adquieran características sexuales secundarias. [ cita necesaria ]
En los hombres, la producción de GnRH, LH y FSH es similar, pero los efectos de estas hormonas son diferentes. [8] La FSH estimula las células sustentaculares para que liberen una proteína de unión a andrógenos , que promueve la unión de testosterona . La LH se une a las células intersticiales y hace que secreten testosterona. La testosterona es necesaria para la espermatogénesis normal e inhibe el hipotálamo. La inhibina es producida por las células espermatogénicas que, también mediante la inactivación de la activina, inhiben el hipotálamo. Después de la pubertad, los niveles de estas hormonas permanecen relativamente constantes. [ cita necesaria ]
La activación y desactivación del eje HPG también ayuda a regular los ciclos de vida. [7] Al nacer, los niveles de FSH y LH están elevados, y las mujeres también tienen un suministro de ovocitos primarios de por vida. Estos niveles disminuyen y permanecen bajos durante la niñez. Durante la pubertad, el eje HPG se activa mediante las secreciones de estrógeno de los ovarios o testosterona de los testículos . Esta activación de estrógenos y testosterona provoca cambios fisiológicos y psicológicos. Una vez activado, el eje HPG continúa funcionando en los hombres por el resto de su vida, pero se desregula en las mujeres, lo que lleva a la menopausia . Esta desregulación se debe principalmente a la falta de ovocitos que normalmente producen estrógenos para crear el circuito de retroalimentación positiva. Con el paso de los años, la actividad del eje HPG disminuye y las mujeres ya no son fértiles. [9]
Aunque los machos permanecen fértiles hasta la muerte, la actividad del eje HPG disminuye. A medida que los hombres envejecen, los testículos comienzan a producir menos testosterona, lo que lleva a una condición conocida como hipogonadismo pospuberal . [8] La causa de la disminución de la testosterona no está clara y es un tema de investigación actual. El hipogonadismo pospuberal produce una disminución progresiva de la masa muscular, un aumento de la masa grasa visceral, pérdida de la libido, impotencia, disminución de la atención, mayor riesgo de fracturas y producción anormal de esperma. [ cita necesaria ]
Los esteroides sexuales también afectan el comportamiento, porque los esteroides sexuales afectan la estructura y el funcionamiento del cerebro. Durante el desarrollo, las hormonas ayudan a determinar cómo las neuronas hacen sinapsis y migran para dar lugar a dimorfismos sexuales . [10] Estas diferencias físicas conducen a diferencias de comportamiento. Si bien no se ha demostrado que la GnRH tenga alguna influencia directa en la regulación de la estructura y función del cerebro, se ha demostrado que las gonadotropinas, los esteroides sexuales y la activina tienen tales efectos. Se cree que la FSH puede tener un papel importante en el desarrollo y la diferenciación del cerebro.
Se ha demostrado que los niveles de testosterona se relacionan con el comportamiento prosocial . [11] Esto ayuda a crear sinaptogénesis al promover el desarrollo y la migración de las neuritas. La activina promueve la plasticidad neuronal a lo largo de la vida y regula los neurotransmisores de las neuronas periféricas. El ambiente también puede afectar las hormonas y la interacción del comportamiento. [12]
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los trastornos del eje hipotalámico-pituitario-gonadal como: [13]
Las mutaciones genéticas y las anomalías cromosómicas son dos fuentes de alteración del eje HPG. [15] Las mutaciones únicas generalmente conducen a cambios en la capacidad de unión de la hormona y el receptor que conducen a la inactivación o activación excesiva. Estas mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican GnRH, LH y FSH o sus receptores. Dependiendo de qué hormona y receptor son incapaces de unirse se producen diferentes efectos pero todos alteran el eje HPG. [ cita necesaria ]
Por ejemplo, la mutación masculina del gen codificante de GnRH podría provocar hipogonadismo hipogonadotrófico. Una mutación que provoca una ganancia de función del receptor de LH puede provocar una afección conocida como testotoxicosis, que provoca que la pubertad se produzca entre los 2 y 3 años de edad. La pérdida de función de los receptores de LH puede causar pseudohermafroditismo masculino. En las mujeres, las mutaciones tendrían efectos análogos. El reemplazo hormonal se puede utilizar para iniciar la pubertad y continuar si la mutación genética ocurre en el gen que codifica la hormona. Las mutaciones cromosómicas tienden a afectar la producción de andrógenos más que el eje HPG. [ cita necesaria ]
El eje HPG puede suprimirse mediante la administración de anticonceptivos hormonales . Aunque a menudo se describe como prevención del embarazo al imitar el estado del embarazo, los anticonceptivos hormonales son eficaces porque actúan en el eje HPG para imitar la fase lútea del ciclo de la mujer. Los principales ingredientes activos son las progestinas sintéticas , que imitan la progesterona de origen biológico. La progestina sintética impide que el hipotálamo libere GnRH y que la hipófisis libere LH y FSH; por tanto impide que el ciclo ovárico entre en la fase menstrual e impide el desarrollo de los folículos y la ovulación. Como resultado, muchos de los efectos secundarios son similares a los síntomas del embarazo. Se ha demostrado que el Alzheimer tiene un componente hormonal, que posiblemente podría utilizarse como método para prevenir la enfermedad. [16] Los anticonceptivos masculinos que utilizan hormonas sexuales abordan el problema de manera similar.
El eje HPG también puede suprimirse mediante antagonistas de GnRH o la administración continua de agonistas de GnRH , como en las siguientes aplicaciones
La inducción de la ovulación suele realizarse inicialmente administrando un antiestrógeno como citrato de clomifeno o letrozol con el fin de disminuir la retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria, lo que resulta en un aumento de FSH con el objetivo de aumentar la foliculogénesis . Es el principal tratamiento médico inicial para la anovulación .
El medio ambiente puede tener un gran impacto en el eje HPG. Por ejemplo, las mujeres con trastornos alimentarios tienden a tener oligomenorrea y amenorrea secundaria. La inanición por anorexia nerviosa o bulimia hace que el eje HPG se desactive, lo que provoca que los ciclos ováricos y uterinos de las mujeres se detengan. El estrés, el ejercicio físico y la pérdida de peso se han correlacionado con oligomenorrea y amenorrea secundaria. [17] De manera similar, los factores ambientales también pueden afectar a los hombres, como el estrés, que causa impotencia . La exposición prenatal al alcohol puede afectar las hormonas que regulan el desarrollo fetal, lo que resulta en un trastorno del espectro alcohólico fetal. [18]
El eje HPG está muy conservado en el reino animal. [19] Si bien los patrones reproductivos pueden variar, los componentes físicos y los mecanismos de control siguen siendo los mismos. Se utilizan las mismas hormonas con algunas modificaciones evolutivas menores. Gran parte de la investigación se realiza en modelos animales, porque imitan muy bien el mecanismo de control de los humanos. Es importante recordar que los humanos son la única especie que oculta su período fértil, pero este efecto es una diferencia en el efecto de las hormonas más que una diferencia en el eje HPG.
