La hiperestimulación ovárica controlada es una técnica utilizada en reproducción asistida que implica el uso de medicamentos para la fertilidad para inducir la ovulación mediante múltiples folículos ováricos . [1] Estos múltiples folículos se pueden extraer mediante la recuperación de ovocitos (recolección de óvulos) para su uso en la fertilización in vitro (FIV), o se les puede dar tiempo para ovular, lo que resulta en una superovulación , que es la ovulación de un número mayor de lo normal de huevos, [2] generalmente en el sentido de al menos dos. Cuando los folículos ovulados son fecundados in vivo , ya sea por inseminación natural o artificial , existe un riesgo muy alto de embarazo múltiple .
En este artículo, a menos que se especifique lo contrario, hiperestimulación se referirá a la hiperestimulación como parte de la FIV. Por el contrario, la inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios. [3]
Procedimiento
Predicción de respuesta
Los predictores de respuesta determinan el protocolo para la supresión de la ovulación, así como la dosis de medicación utilizada para la hiperestimulación. La predicción de la respuesta basada en la reserva ovárica confiere tasas de nacidos vivos sustancialmente más altas , menores costos totales y más seguridad. [4]
Generalmente se acuerda no excluir a nadie de su primer intento de FIV sólo por resultados deficientes en los predictores de respuesta, ya que la precisión de estas pruebas puede ser deficiente para la predicción del embarazo. [5]
La definición de " respuesta ovárica deficiente " es la recuperación de menos de 4 ovocitos siguiendo un protocolo de hiperestimulación estándar, es decir, después de una estimulación máxima. [5] [nota 1] Por otro lado, el término " hiperrespuesta " se refiere a la recuperación de más de 15 o 20 ovocitos siguiendo un protocolo de hiperestimulación estándar. [5] Los puntos de corte utilizados para predecir las respuestas deficientes versus las normales versus las hiperrespondedoras en la ecografía vaginal varían en la literatura, y el de la probable respuesta deficiente varía entre un AFC menor de 3 y menor de 12, en gran medida como resultado de varias definiciones del tamaño. folículos se denominarán antrales. [5]
La siguiente tabla define los folículos antrales como aquellos que tienen entre 2 y 8 mm de diámetro: [6]
La incidencia de una mala respuesta ovárica en la FIV oscila entre el 10 y el 20%. [5] Las personas mayores con mala respuesta tienen un rango más bajo de tasas de embarazo en comparación con las más jóvenes (1,5–12,7 versus 13,0–35%, respectivamente). [7] Además, al revés, hay una menor prevalencia de personas que responden mal entre las mujeres jóvenes en comparación con las de edad avanzada: el 50% de las mujeres de 43 a 44 años responden mal. [5]
Otros predictores de respuesta
La hormona antimülleriana (AMH) circulante puede predecir una respuesta excesiva y deficiente a la estimulación ovárica. Según las directrices NICE de fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana menor o igual a 5,4 pmol/L (0,8 ng/mL) predice una baja respuesta a la hiperestimulación ovárica, mientras que un nivel mayor o igual a 25,0 pmol/L L (3,6 ng/mL) predice una respuesta alta. [8] Para predecir una respuesta excesiva, la AMH tiene una sensibilidad y especificidad del 82% y 76%, respectivamente. [9] En general, puede ser superior a la AFC y la FSH basal. [10] Se ha demostrado que adaptar la dosis de administración de gonadotropina al nivel de AMH reduce la incidencia de respuesta excesiva y ciclos cancelados. [5]
Los niveles elevados de hormona folículo estimulante (FSH) basal implican la necesidad de más ampollas de gonadotropinas para la estimulación y tienen una tasa de cancelación más alta debido a una respuesta deficiente. [11] Sin embargo, un estudio llegó al resultado de que este método por sí solo es peor que la AMH sola, siendo la tasa de nacidos vivos con AMH del 24%, en comparación con el 18% con FSH. [5]
La edad materna avanzada provoca menores tasas de éxito en la hiperestimulación ovárica. En la hiperestimulación ovárica combinada con IIU , las mujeres de 38 a 39 años parecen tener un éxito razonable durante los dos primeros ciclos, con una tasa general de nacidos vivos del 6,1% por ciclo. [12] Sin embargo, para las mujeres de ≥40 años, la tasa general de nacidos vivos es de 2,0 % por ciclo y no parece haber ningún beneficio después de un solo ciclo de COH/IIU. [12] Por lo tanto, se recomienda considerar la fertilización in vitro después de un ciclo fallido de COH/IIU para mujeres de ≥40 años. [12]
Duración de los ciclos menstruales , y los ciclos más cortos se asocian con una peor respuesta. [5]
Cirugía de ovario previa. [5]
Medicamentos de hiperestimulación
Preparaciones de FSH
Nomograma para la dosis inicial de la preparación de FSH estimada a partir de la edad, el recuento de folículos antrales (AFC) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual . [5] En el nomograma se da un ejemplo, en el que una edad de 32 años y un AFC de 12 dan un punto en la línea media que, cuando se continúa hasta una FSH de 5 UI/L, da como resultado una dosis inicial de FSH de casi 200 UI/L.Nomograma para la dosis inicial de FSH estimada a partir de la edad, la hormona antimülleriana (AMH) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual (igual que el nomograma anterior pero con AMH en lugar de AFC) [5]
En la mayoría de los pacientes se utilizan preparados inyectables de gonadotropina , normalmente preparados de FSH . La elección clínica de la gonadotropina debe depender de la disponibilidad, la conveniencia y los costos. [14] [ necesita actualización ] La dosis óptima es principalmente una compensación entre la tasa de embarazo y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [13] Un metanálisis llegó al resultado de que la dosis diaria óptima de estimulación con FSH recombinante es de 150 UI/día en personas con respuesta normal presunta menores de 39 años sometidas a FIV. [15] En comparación con dosis más altas, esta dosis se asocia con un rendimiento de ovocitos ligeramente menor, pero con tasas de embarazo y criopreservación de embriones similares. [15] Para las mujeres que se prevé que tendrán una respuesta deficiente, es posible que no haya ningún beneficio al comenzar con una dosis de FSH superior a 150 UI por día. [5]
Cuando se usa en dosis medias, una preparación de FSH de acción prolongada tiene el mismo resultado con respecto a la tasa de nacidos vivos y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en comparación con la FSH diaria. Una preparación de FSH de acción prolongada puede causar una disminución en las tasas de nacidos vivos en comparación con la FSH diaria cuando se usan dosis bajas (60 a 120 μg de corifolitropina alfa ). [dieciséis]
La FSH recombinante (rFSH) parece ser igualmente eficaz en términos de tasa de nacidos vivos en comparación con cualquiera de los otros tipos de preparaciones de gonadotropinas, independientemente del protocolo utilizado para la supresión de la ovulación. [14]
Por lo general, se necesitan aproximadamente de 8 a 12 días de inyecciones. [17]
Alternativas y complementos a la FSH
La administración de hCG recombinante además de una preparación de FSH no tiene ningún efecto beneficioso significativo. [18] La hCG es la FSH extraída de la orina en mujeres menopáusicas.
El clomifeno , además de las gonadotropinas, puede lograr poca o ninguna diferencia en la tasa de nacidos vivos, pero puede reducir la probabilidad de síndrome de hiperestimulación ovárica. [19] Una revisión sistemática mostró que el uso de citrato de clomifeno además de dosis bajas de gonadotropina (en un protocolo de antagonista de GnRH como se describe en la siguiente sección) resultó en una tendencia hacia mejores tasas de embarazo y una mayor cantidad de ovocitos recuperados en comparación con un tratamiento estándar. régimen de dosis altas de FSH. [20] Este protocolo sirve para utilizar dosis más bajas de preparados de FSH, lo que confiere menores costos por ciclo, siendo particularmente útil en casos donde el costo es un factor limitante importante. [20]
La hormona luteinizante recombinante (rLH), además de la FSH, probablemente aumenta las tasas de embarazo, pero no es seguro si la tasa de nacidos vivos también aumenta. [21] El uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis bajas para reemplazar la FSH durante la fase folicular tardía en mujeres sometidas a hiperestimulación como parte de la FIV puede hacer poca o ninguna diferencia en las tasas de embarazo y posiblemente conduzca a una cantidad equivalente de ovocitos recuperados. pero con menor gasto de FSH. [22] Antes de la estimulación ovárica con protocolos de antagonistas, el tratamiento previo con píldoras anticonceptivas orales combinadas probablemente reduce la tasa de nacidos vivos o de embarazos en curso, mientras que no está claro si el tratamiento previo con progesterona solo tiene algún efecto sobre las tasas de nacidos vivos o de embarazos en curso. [23] Para otros protocolos de estimulación, la evidencia sobre el tratamiento previo con anticonceptivos orales combinados y progesterona únicamente es incierta. [23]
Los hallazgos son contradictorios, pero el tratamiento con metformina como complemento en los ciclos de FIV puede reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y aumentar las tasas de nacidos vivos. [24]
Administración de agonistas de GnRH administrada de forma continua antes de iniciar el régimen de hiperestimulación con gonadotropinas. Fisiológicamente, los agonistas de GnRH normalmente se liberan de forma cíclica en el cuerpo para aumentar la liberación normal de gonadotropinas, incluida la hormona luteinizante que desencadena la ovulación, pero la administración exógena continua de agonistas de GnRH tiene el efecto opuesto de provocar el cese de la producción fisiológica de gonadotropinas en el cuerpo.
Administración de antagonistas de GnRH , que normalmente se administra en la fase folicular media en ciclos estimulados después de la administración de gonadotropinas y antes de desencadenar la maduración final de los ovocitos. Los antagonistas de GnRH actualmente autorizados para su uso en tratamientos de fertilidad son cetrorelix y ganirelix. En los ciclos de antagonistas de GnRH, la medicación de hiperestimulación normalmente se inicia el segundo o tercer día de una menstruación natural previa . [25]
Agonista vs antagonista
En cuanto a la tasa de embarazo , elegir un protocolo de agonista de GnRH para un ciclo es aproximadamente tan eficiente como elegir un protocolo de antagonista de GnRH. [5] [14] Aún así, los dos protocolos difieren en varios aspectos:
En la práctica, el momento de la hiperestimulación y el día de la recuperación de ovocitos en un protocolo con antagonistas de GnRH deben programarse después del inicio espontáneo del ciclo menstrual anterior , mientras que el programa puede iniciarse en un momento que satisfaga las necesidades prácticas en un protocolo con agonistas de GnRH. .
El inicio de la administración de agonistas de GnRH puede variar desde un protocolo largo de 14 a 18 días antes de la administración de gonadotropina, hasta un protocolo corto en el que se inicia en el momento de la administración de gonadotropina. Su duración puede entonces ser desde 3 días hasta la inducción de la maduración final . Un protocolo largo con agonistas de GnRH se ha asociado con una tasa de embarazo más alta , pero no hay pruebas suficientes de una tasa de nacidos vivos más alta , en comparación con un protocolo corto con agonistas de GnRH. [26] Para los antagonistas de GnRH, la administración desde el día después del inicio de la menstruación se ha asociado con un mayor número de ovocitos maduros en comparación con el inicio cuando el diámetro del folículo alcanza los 12 mm. [27]
Por otro lado, con respecto al tiempo por ciclo, la duración del ciclo que utiliza el protocolo de antagonista de GnRH suele ser sustancialmente más corta que la de uno que utiliza un protocolo largo estándar de agonista de GnRH, lo que potencialmente resulta en una mayor cantidad de ciclos en cualquier período de tiempo determinado, lo cual es beneficioso para las mujeres. con un tiempo más limitado para quedar embarazada. [5]
En cuanto al recuento de folículos antrales , con el protocolo del antagonista de GnRH el reclutamiento y la selección folicular inicial se lleva a cabo mediante factores endocrinos endógenos antes de iniciar la hiperestimulación exógena. Esto da como resultado una cantidad menor de folículos en crecimiento en comparación con el protocolo largo estándar con agonistas de GnRH. Esta es una ventaja en las mujeres que se espera que tengan una alta respuesta, lo que disminuye el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [5]
Con respecto a la inducción posterior de la maduración final , el uso del protocolo de agonista de GnRH requiere el uso posterior de gonadotropina coriónica humana (HCG o hCG) para este propósito, mientras que el uso del protocolo de antagonista de GnRH también sirve para usar posteriormente un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos. El uso de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos en lugar de hCG da como resultado la eliminación del riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, al tiempo que tiene una tasa de parto después de la FIV de aproximadamente un 6% menos. [28]
A diferencia del protocolo agonista, el protocolo antagonista es rápidamente reversible porque los receptores de GnRH simplemente están bloqueados pero son funcionales. La administración de suficiente agonista de GnRH para competir con el antagonista dará como resultado la liberación de FSH y LH, lo que posteriormente aumenta la liberación de estrógeno.
En el protocolo con agonistas de GnRH, existe el riesgo de que se produzcan síntomas de privación de estrógenos, por ejemplo, sofocos y sequedad vaginal. Esto se debe a que las células gonadotrópicas de la hipófisis están insensibilizadas, es decir, el número de receptores se ha reducido. Mientras que en el protocolo antagonista no hay síntomas de privación porque su administración ocurre después de que se ha realizado la estimulación con FSH por lo que hay un mayor nivel de estrógeno.
Por lo tanto, en resumen, un protocolo de antagonista de GnRH puede ser más difícil de programar en el tiempo, pero tiene una duración de ciclo más corta y un riesgo menor (o incluso eliminado) de síndrome de hiperestimulación ovárica.
El protocolo con antagonistas de GnRH tiene en general mejores resultados para quienes se espera que respondan mal y para los hiperrespondedores; Un estudio de estos protocolos en mujeres sometidas a su primera FIV y que tenían una respuesta predicha deficiente (por un nivel de AMH inferior a 5 pmol/L según el ensayo DSL), utilizando el protocolo de antagonista de GnRH se asoció con una caída sustancial en la cancelación del ciclo ( odds ratio 0,20). ) y requirió menos días de estimulación con gonadotropinas (10 días versus 14 días) en comparación con el protocolo con agonistas de GnRH. [5] El uso del protocolo de antagonistas de GnRH en personas con alta respuesta se ha asociado con tasas de embarazo clínico significativamente más altas (62 versus 32%). [5]
La tasa de embarazo probablemente sea mayor con los protocolos de tratamiento prolongado con GnRH en comparación con los protocolos cortos o ultracortos con agonistas de GnRH. [23] No hay evidencia de que suspender o reducir la administración de agonistas de GnRH al inicio de la administración de gonadotropinas resulte en una disminución en la tasa de embarazo. [14]
Supervisión
Existe un seguimiento concomitante, que incluye control frecuente del nivel de estradiol y, mediante ecografía ginecológica , del crecimiento folicular. Una revisión Cochrane (actualizada en 2021) no encontró diferencias entre la monitorización del ciclo mediante ecografía ( TVUS ) más estradiol sérico en comparación con la monitorización mediante ecografía únicamente en relación con las tasas de embarazo y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). [29]
Se realiza un seguimiento o supervisión de la maduración de los folículos para programar oportunamente la recuperación de ovocitos. Convencionalmente se utiliza la ecografía bidimensional . El seguimiento automatizado de los folículos no parece mejorar el resultado clínico del tratamiento de reproducción asistida. [30]
No está claro si el deslizamiento , que es una hiperestimulación ovárica sin inducción de la maduración final, reduce el riesgo de SHO . [23]
Riesgos
Quizás el mayor riesgo asociado con la hiperestimulación ovárica controlada sea el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). El SHO se produce cuando, tras una inyección "desencadenante" para la maduración final de los ovocitos, la producción excesiva de VEGF por parte de numerosos folículos actúa de forma sistémica. Esto puede provocar un desplazamiento de líquido del torrente sanguíneo a "terceros espacios", incluido el abdomen y el espacio alrededor de los pulmones. Esto puede hacer que sea difícil y doloroso respirar o moverse y, en casos extremadamente raros, puede ser fatal. Los casos graves a menudo requieren hospitalización, extracción de líquido del abdomen y reposición de líquido en la sangre. El SHO es más frecuente en pacientes con respuesta muy alta, casi siempre aquellas con más de 20 folículos ováricos en desarrollo, que se activan con hCG. Una forma de reducir en gran medida el riesgo de SHO es activar con un agonista de GnRH en lugar de hCG. Esto da como resultado un aumento de LH en la pituitaria, la misma hormona que hace madurar los óvulos en ciclos naturales. La LH tiene una vida media mucho más corta que la hCG, por lo que casi toda la LH se elimina en el momento de la recolección de óvulos, o aproximadamente 36 horas después del desencadenante. Cualquier signo de SHO que se desarrolle normalmente desaparecerá en ese momento. Sin embargo, en casos raros, se puede seguir desarrollando SHO grave. Se han informado tasas de éxito reducidas en las transferencias de embriones frescos cuando se utiliza el agonista desencadenante sin hCG, de modo que la mayoría de los centros congelarán todos los embriones en ciclos activados únicamente con el agonista.
La inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual en este tipo de tratamientos). [3] Es más barato y más fácil de realizar que la hiperestimulación ovárica controlada y, por lo tanto, es el protocolo de estimulación inicial preferido en los trastornos menstruales, incluidas la anovulación y la oligoovulación.
La maduración in vitro es dejar madurar in vitro los folículos ováricos , y con esta técnica la hiperestimulación ovárica no es imprescindible. Más bien, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo antes de la fertilización mediante FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas en el cuerpo, o al menos se puede inyectar una dosis más baja. [33] Sin embargo, todavía no hay evidencia suficiente para demostrar la efectividad y seguridad de la técnica. [33]
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enlaces externos
Recuento de folículos antrales, folículos en reposo, volumen ovárico y reserva ovárica Centro Avanzado de Fertilidad de Chicago.
