La deficiencia de tetrahidrobiopterina ( THBD , BH 4 D ) es un trastorno metabólico poco común que aumenta los niveles sanguíneos de fenilalanina . La fenilalanina es un aminoácido que se obtiene normalmente a través de la dieta, pero puede ser perjudicial si se acumulan niveles excesivos, provocando discapacidad intelectual y otros problemas de salud graves. En individuos sanos, la fenilalanina hidroxilasa la metaboliza ( hidroxila ) en tirosina , otro aminoácido . Sin embargo, esta enzima requiere tetrahidrobiopterina como cofactor y, por tanto, su deficiencia ralentiza el metabolismo de la fenilalanina.
Los niveles elevados de fenilalanina están presentes desde la infancia en personas con deficiencia de tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 ) no tratada. Los signos y síntomas resultantes varían de leves a graves. Las complicaciones leves pueden incluir un tono muscular bajo temporal. Las complicaciones graves incluyen discapacidad intelectual, trastornos del movimiento, dificultad para tragar, convulsiones, problemas de conducta, problemas progresivos de desarrollo e incapacidad para controlar la temperatura corporal .
Se caracterizó por primera vez en 1975. [1]
Esta afección se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que se alteran dos copias de un gen específico en cada célula para que el individuo se vea afectado. Muy a menudo, los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen alterado pero no muestran signos ni síntomas del trastorno. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en los genes GCH1 , PCBD1 , PTS y QDPR causan directamente la deficiencia de BH4. Además, las mutaciones del gen MTHFR (variante A1298C) y DHFR pueden interferir con el reciclaje de BH4 y provocar deficiencias de BH4 menos graves, pero aún clínicamente significativas. [ cita necesaria ]
BH4 es un compuesto que ayuda a convertir varios aminoácidos , incluida la fenilalanina, en otras moléculas esenciales del organismo. También participa en la producción de serotonina , dopamina , epinefrina y norepinefrina , neurotransmisores que transmiten señales entre las células nerviosas del cerebro. La deficiencia de THB puede ser causada por mutaciones en uno de varios genes, incluidos GCH1, PCBD1, PTS y QDPR. Estos genes controlan la producción de enzimas hidroxilasas que son fundamentales para producir y reciclar THB. Si sólo una de las enzimas deja de funcionar correctamente debido a una mutación genética, se produce poca o ninguna BH4. Como resultado, la fenilalanina de la dieta se acumula en el torrente sanguíneo y otros tejidos, dañando potencialmente las células nerviosas del cerebro . La deficiencia de tetrahidrobiopterina también altera los niveles de ciertos neurotransmisores en el cerebro, lo que afecta la función del sistema nervioso central (SNC), y la desregulación del ciclo del óxido nítrico conduce a una acumulación de peroxinitrito , un oxidante inflamatorio que degrada aún más la BH4 y perpetúa una estado de inflamación. [ cita necesaria ]
La deficiencia de tetrahidrobiopterina puede ser causada por una deficiencia de la enzima dihidrobiopterina reductasa (DHPR), cuya actividad es necesaria para reponer la quinonoide-dihidrobiopterina a su forma de tetrahidrobiopterina. [1] Aquellos con esta deficiencia pueden producir niveles suficientes de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), pero, dado que la tetrahidrobiopterina es un cofactor para la actividad de la PAH, la deficiencia de dihidrobiopterina reductasa hace que cualquier PAH producido sea incapaz de usar fenilalanina para producir tirosina. La tetrahidrobiopterina es un cofactor en la producción de L-DOPA a partir de tirosina y 5-hidroxi-L-triptófano a partir de triptófano, que debe complementarse como tratamiento además de los suplementos para la PKU clásica. [ cita necesaria ]
Otras causas subyacentes de la deficiencia de tetrahidrobiopterina son: [2]
Dirigido a realizar pruebas de detección de niveles plasmáticos elevados de fenilalanina en recién nacidos. El nivel normal de fenilalanina en plasma es de 1 a 2 mg/dl y en la PKU normalmente oscila entre 20 y 65 mg/dl. La prueba principal para confirmar la PKU es la prueba de Guthrie , que es un bioensayo de Bacillus subtilis . [ cita necesaria ]
El fenilpiruvato en la orina también se puede detectar mediante la prueba de cloruro férrico. [ cita necesaria ]
El tratamiento de las deficiencias de THB consiste en suplementos de THB (2 a 20 mg/kg por día) o dieta para controlar la concentración de fenilalanina en sangre y terapia de reemplazo con precursores de neurotransmisores ( L-DOPA y 5-HTP ) y suplementos de ácido folínico en la deficiencia de DHPR. [3]
La tetrahidrobiopterina está disponible en forma de comprimidos para administración oral en forma de diclorhidrato de tetrahidrobiopterina (BH4*2HCL). [4] BH4*2HCL está aprobado por la FDA con el nombre comercial Kuvan. El coste típico de tratar a un paciente con Kuvan es de 100.000 dólares al año. [5] BioMarin posee la patente de Kuvan hasta al menos 2024, pero Par Pharmaceutical tiene derecho a producir una versión genérica para 2020. [6] BH4*2HCL está indicado al menos en la deficiencia de tetrahidrobiopterina causada por la deficiencia de GTPCH o la deficiencia de PTPS. [2]
Esta condición es muy rara; Se han notificado aproximadamente 600 casos en todo el mundo. [7] En la mayor parte del mundo, sólo entre el 1% y el 2% de todos los bebés con niveles altos de fenilalanina padecen este trastorno. En Taiwán , alrededor del 30% de los recién nacidos con niveles elevados de fenilalanina tienen una deficiencia de THB. [8]
La deficiencia subclínica se puede encontrar en personas con una dieta deficiente (incluida una ingesta baja de folato o vitamina C ) o mutaciones genéticas en los genes MTHFR , que participan en la síntesis y el reciclaje de BH4. [ cita necesaria ]