La deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa es un trastorno autosómico recesivo que causa hiperfenilalaninemia maligna debido a la deficiencia de tetrahidrobiopterina . [2] Es un trastorno recesivo que se acompaña de hiperfenilalaninemia . Los síntomas comúnmente reportados son hipotonía troncal inicial , hipertonía apendicular posterior , bradicinesia , rigidez en rueda dentada , distonía generalizada y marcada fluctuación diurna. Otras características clínicas reportadas incluyen dificultad para tragar, crisis oculógiras , somnolencia , irritabilidad , hipertermia y convulsiones . También se han informado corea , atetosis , hipersalivación , erupción con eczema y muerte súbita. Los pacientes con fenotipos leves pueden deteriorarse si se les administran antagonistas del folato como el metotrexato , que puede interferir con una vía de rescate a través de la cual la dihidrobiopterina se convierte en tetrahidrobiopterina a través de la dihidrofolato reductasa . Las opciones de tratamiento incluyen la sustitución con precursores de neurotransmisores ( levodopa , 5-hidroxitriptófano ), inhibidores de la monoaminooxidasa y tetrahidrobiopterina . [3] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo-fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial estableció un registro de pacientes. sobre trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). [4]
Los trastornos del movimiento mencionados se deben a la incapacidad de producir L-Dopa . La dopamina es un neurotransmisor que también interviene en el movimiento. La ausencia de una cantidad suficiente de esta molécula provoca trastornos del movimiento en el individuo afectado. [5]
Para entender cómo afecta al organismo la ausencia de esta enzima, debemos fijarnos en la vía de síntesis de BH 4 . El PTPS es un intermediario en este ciclo y es necesario para convertir el trifosfato de 7,8 - dihidroneopterina en 6-piruvoiltetrahidrobiopterina. La 6-piruvoiltetrahidrobiopterina se convierte en BH 4 (tetrahidrobiopterina), pero como se detiene en 6-piruvoiltetrahidrobiopterina, no se produce BH 4 . [6] La ausencia de BH 4 afecta el metabolismo de la fenilalanina . Ésta es la razón por la que la deficiencia de PKU y PTPS comparten algunos síntomas similares. Sin embargo, dado que la BH 4 es necesaria para mucho más que solo el metabolismo de la fenilalanina , también existen otros síntomas. [7]
PTPS es un hexámero de subunidades idénticas. El monómero PTPS se pliega en una hoja 𝛃 secuencial de cuatro hebras antiparalela. Tres monómeros de PTPS forman un barril 𝛃 antiparalelo de 12 hebras mediante una estrecha asociación entre los extremos N y C de 2 subunidades adyacentes. El complejo enzimático activo está formado por dos trímeros uno frente al otro. El sitio activo se encuentra entre la interfaz trímero-trímero y tiene 3 monómeros: A, A′, B. [8] Hay tres residuos de histidina que forman el sitio de unión al metal en la bolsa de unión al sustrato: His 23,48 y 50. Los residuos Cys42, Glu133 y His89 están muy cerca del bolsillo de unión pero no lo vinculan. Se cree que sirven como donantes y aceptores de protones durante la catálisis. El cofactor unido puede ser Mg2+ o Ni2+ (Protein Database). Como se mencionó anteriormente, participa en la biosíntesis de BH4 y cataliza la transformación del trifosfato de 7,8-dihidroneopterina en 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa. Los valores cinéticos de esta enzima son KM = 8,1 μM y Vmax = 120 nmol/min/mg. [9] La estructura de PTPS es única y diferente a otros ejemplos de barriles 𝛃 antiparalelos. Se describe como formado por "una disposición triple simétrica de subunidades". [8] Se ha descubierto una formación de barril 𝛃 similar en CKS2 , [10] la diferencia entre PTPS y CKS2 es que la formación de este último es inducida por metal y reversible. El trímero PTPS es similar a una porina [8] y se supone que sirve como túnel para el trifosfato de dihidroneopterina .
La deficiencia de PTPS generalmente se puede detectar mediante la misma prueba de detección que se utiliza para la PKU, porque ambos trastornos provocan niveles elevados de fenilalanina . Esta prueba se conoce como prueba de Guthrie y se realiza en bebés unos días después del nacimiento. Otro método de diagnóstico es medir los niveles de pteridina en la orina y medir los neurotransmisores ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y ácido homovanílico (HVA). [11]
Los chinos taiwaneses tienen más probabilidades de padecer deficiencia de PTPS, ya que la prevalencia en los chinos taiwaneses es de aproximadamente 1/132.000 en comparación con los individuos blancos de aproximadamente 1/1.000.000. La deficiencia de PTPS ocurre con mayor frecuencia en los países asiáticos y esto tiene sentido debido a que la incidencia de esta enfermedad en los chinos taiwaneses es significativamente mayor que en cualquier otra población. [12]
La deficiencia de PTPS no es necesariamente una enfermedad en sí misma. Comparte historia con PKU y hiperfenilalaninemia (HPA). Asbjørn Følling , un médico que estudia las enfermedades metabólicas, identificó un exceso de fenilpiruvato como la causa de un extraño olor a humedad en la orina de dos niños noruegos. [13] Investigaciones adicionales realizadas por Penrose en 1935 condujeron a la acuñación del término " fenilcetonuria ". George Jervis y Host Bickel sentaron las bases para las restricciones dietéticas, que sigue siendo una de las mejores formas de tratar la PKU. Sin embargo, esta misma práctica de excluir la fenilalanina de la dieta no funcionaba para otras formas de HPA. Esto se atribuyó a una deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor de la HAP. [14] La forma más común de deficiencia de BH4 se debe al PTPS . Más tarde se descubrió el PTPS y se supo que la PKU causa HPA, pero no todo HPA es PKU. [15]