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tetrahidrobiopterina

La tetrahidrobiopterina ( BH 4 , THB ), también conocida como sapropterina (INN), [5] [6] es un cofactor de las tres enzimas hidroxilasas de aminoácidos aromáticos , [7] utilizadas en la degradación del aminoácido fenilalanina y en la biosíntesis de los neurotransmisores serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), melatonina , dopamina , norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina), y es un cofactor para la producción de óxido nítrico (NO) por las óxido nítrico sintasas. [8] [9] Químicamente, su estructura es la de un derivado de pteridina reducido (dihidropteridina reductasa) (dihidrobiopterina quinonoide). [10] [ cita necesaria ]

Uso medico

La tetrahidrobiopterina está disponible en forma de comprimidos para administración oral en forma de diclorhidrato de sapropterina (BH4*2HCL). [11] [3] [4] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos como tableta en diciembre de 2007 [12] [13] y como polvo en diciembre de 2013. [14] [13] Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2008, [4] Canadá en abril de 2010, [2] y Japón en julio de 2008. [13] Se vende bajo las marcas Kuvan y Biopten . [4] [3] [13] El costo típico de tratar a un paciente con Kuvan es de 100.000 dólares estadounidenses al año. [15] BioMarin posee la patente de Kuvan hasta al menos 2024, pero Par Pharmaceutical tiene derecho a producir una versión genérica para 2020. [16]

La sapropterina está indicada en la deficiencia de tetrahidrobiopterina causada por la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I (GTPCH) o la deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS). [17] Además, BH4*2HCL está aprobado por la FDA para su uso en fenilcetonuria (PKU), junto con medidas dietéticas. [18] Sin embargo, la mayoría de las personas con PKU obtienen poco o ningún beneficio del BH4*2HCL. [19]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes , observados en más del 10% de las personas, incluyen dolor de cabeza y secreción u obstrucción nasal. La diarrea y los vómitos también son relativamente comunes y se observan en al menos el 1% de las personas. [20]

Interacciones

No se han realizado estudios de interacción. Debido a su mecanismo, la tetrahidrobiopterina podría interactuar con inhibidores de la dihidrofolato reductasa como metotrexato y trimetoprima , y ​​fármacos que mejoran el NO como nitroglicerina , molsidomina , minoxidil e inhibidores de PDE5 . La combinación de tetrahidrobiopterina con levodopa puede provocar una mayor excitabilidad. [20]

Funciones

La tetrahidrobiopterina tiene múltiples funciones en la bioquímica humana. El principal es convertir aminoácidos como la fenilalanina, la tirosina y el triptófano en precursores de la dopamina y la serotonina, los principales neurotransmisores monoaminérgicos . [21] Funciona como cofactor , siendo necesario para la actividad de una enzima como catalizador, principalmente las hidroxilasas . [7]

Cofactor para triptófano hidroxilasas

La tetrahidrobiopterina es un cofactor de la triptófano hidroxilasa (TPH) para la conversión de L-triptófano (TRP) en 5-hidroxitriptófano (5-HTP).

Cofactor para la fenilalanina hidroxilasa

La fenilalanina hidroxilasa (PAH) cataliza la conversión de L-fenilalanina (PHE) en L-tirosina (TYR). Por lo tanto, una deficiencia de tetrahidrobiopterina puede causar una acumulación tóxica de L-fenilalanina, que se manifiesta como problemas neurológicos graves que se observan en la fenilcetonuria .

Cofactor de tirosina hidroxilasa

La tirosina hidroxilasa (TH) cataliza la conversión de L-tirosina en L-DOPA (DOPA), que es el precursor de la dopamina . La dopamina es un neurotransmisor vital y es el precursor de la noradrenalina y la epinefrina . Por tanto, una deficiencia de BH4 puede provocar deficiencias sistémicas de dopamina, norepinefrina y epinefrina. De hecho, una de las principales afecciones que pueden resultar de la deficiencia de BH4 relacionada con GTPCH es la distonía que responde a la dopamina ; [22] actualmente, esta afección generalmente se trata con carbidopa/levodopa , que restablece directamente los niveles de dopamina en el cerebro.

Cofactor de la óxido nítrico sintasa

La óxido nítrico sintasa (NOS) cataliza la conversión de un nitrógeno guanidino de L-arginina (L-Arg) en óxido nítrico (NO). El óxido nítrico interviene, entre otras cosas, en la vasodilatación , lo que mejora el flujo sanguíneo sistemático. El papel de BH4 en este proceso enzimático es tan crítico que algunas investigaciones señalan una deficiencia de BH4 (y, por tanto, de óxido nítrico) como una de las principales causas de la disfunción neurovascular que es el sello distintivo de las enfermedades relacionadas con la circulación, como la diabetes . [23] Como cofactor de la óxido nítrico sintasa, la suplementación con tetrahidrobiopterina ha mostrado resultados beneficiosos para el tratamiento de la disfunción endotelial en experimentos con animales y ensayos clínicos, aunque la tendencia de BH4 a oxidarse a BH2 sigue siendo un problema. [24]

Cofactor de la éter lípido oxidasa

La éter lípido oxidasa ( alquilglicerol monooxigenasa , AGMO) cataliza la conversión de 1-alquil-sn-glicerol en 1-hidroxialquil-sn-glicerol.

Historia

Se descubrió que la tetrahidrobiopterina desempeña un papel como cofactor enzimático. La primera enzima que utiliza tetrahidrobiopterina es la fenilalanina hidroxilasa (PAH). [25]

Biosíntesis y reciclaje.

La tetrahidrobiopterina se biosintetiza a partir de trifosfato de guanosina (GTP) mediante tres reacciones químicas mediadas por las enzimas GTP ciclohidrolasa I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) y sepiapterina reductasa (SR). [26]

El BH4 puede oxidarse mediante una o dos reacciones electrónicas, para generar el radical BH4 o BH3 y BH2, respectivamente. Las investigaciones muestran que el ácido ascórbico (también conocido como ascorbato o vitamina C ) puede reducir el radical BH3 a BH4, [27] evitando que el radical BH3 reaccione con otros radicales libres ( superóxido y peroxinitrito específicamente). Sin este proceso de reciclaje, se produce el desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la biodisponibilidad reducida del vasodilatador óxido nítrico , creando una forma de disfunción endotelial . [28] El ácido ascórbico se oxida a ácido deshidroascórbico durante este proceso, aunque puede reciclarse nuevamente a ácido ascórbico.

El ácido fólico y sus metabolitos parecen ser particularmente importantes en el reciclaje del acoplamiento de BH4 y NOS. [29]

Investigación

Además de los estudios de PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clínicos que estudian otros enfoques para resolver las afecciones resultantes de una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estos incluyen autismo , depresión , [30] TDAH , hipertensión , disfunción endotelial y enfermedad renal crónica . [31] [32] Los estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la producción deficiente de óxido nítrico en estados de enfermedad cardiovascular y contribuye a la respuesta a la inflamación y las lesiones, por ejemplo, en el dolor debido a una lesión nerviosa. Un estudio de pacientes con PKU financiado por BioMarin en 2015 encontró que aquellos que respondieron a la tetrahidrobiopterina también mostraron una reducción de los síntomas del TDAH. [33]

Depresión

En psiquiatría, se ha planteado la hipótesis de que la tetrahidrobiopterina está implicada en la fisiopatología de la depresión, aunque la evidencia no es concluyente hasta la fecha. [34]

Autismo

En 1997 se publicó un pequeño estudio piloto sobre la eficacia de la tetrahidrobiopterina (BH4) para aliviar los síntomas del autismo, que concluyó que "podría ser útil para un subgrupo de niños con autismo" y que se necesitan ensayos doble ciego, como Son ensayos que miden los resultados durante un período de tiempo más largo. [35] En 2010, Frye et al. publicó un artículo que concluyó que era seguro y también señaló que "varios ensayos clínicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatología del TEA en algunos individuos". [36]

enfermedad cardiovascular

Dado que la producción de óxido nítrico es importante en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo, desempeñando así un papel importante en las enfermedades cardiovasculares, la tetrahidrobiopterina es un objetivo terapéutico potencial. En el revestimiento de células endoteliales de los vasos sanguíneos, la óxido nítrico sintasa endotelial depende de la disponibilidad de tetrahidrobiopterina. [37] El aumento de la tetrahidrobiopterina en las células endoteliales mediante el aumento de los niveles de la enzima biosintética GTPCH puede mantener la función de la óxido nítrico sintasa endotelial en modelos experimentales de enfermedades como diabetes, [38] aterosclerosis e hipertensión pulmonar hipóxica. [39] Sin embargo, el tratamiento de personas con enfermedad de las arterias coronarias existente con tetrahidrobiopterina oral está limitado por la oxidación de la tetrahidrobiopterina a la forma inactiva, dihidrobiopterina , con poco beneficio sobre la función vascular. [40]

Neuroprotección en hipoxia prenatal

El agotamiento de la tetrahidrobiopterina se produce en el cerebro hipóxico y conduce a la producción de toxinas. Los estudios preclínicos en ratones revelan que el tratamiento con tetrahidrobiopterina oral mitiga los efectos tóxicos de la hipoxia en el cerebro en desarrollo, mejorando específicamente el desarrollo de la materia blanca en animales hipóxicos. [41]

Muerte celular programada

Se descubrió que el GTPCH (GCH1) y la tetrahidrobiopterina tienen un papel secundario en la protección contra la muerte celular por ferroptosis en modelos celulares al limitar la formación de peróxidos lipídicos tóxicos . [42] La tetrahidrobiopterina actúa como un potente antioxidante difundible que resiste el estrés oxidativo [43] y permite la supervivencia de las células cancerosas mediante la promoción de la angiogénesis. [44]

Referencias

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Lectura adicional

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