Proteína que se encuentra en los humanos
La caspasa-8 es una proteína caspasa , codificada por el gen CASP8 . Es muy probable que actúe sobre la caspasa-3 . Se han identificado ortólogos de la CASP8 [5] en numerosos mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma. Estos ortólogos únicos también están presentes en las aves .
Función
El gen CASP8 codifica un miembro de la familia de proteasas de ácido cisteína - aspártico ( caspasas ). La activación secuencial de las caspasas desempeña un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas compuestas de un prodominio , una subunidad grande de proteasa y una subunidad pequeña de proteasa. La activación de las caspasas requiere procesamiento proteolítico en residuos aspárticos internos conservados para generar una enzima heterodímera que consiste en las subunidades grande y pequeña. Esta proteína está involucrada en la muerte celular programada inducida por Fas y varios estímulos apoptóticos. El dominio efector de muerte similar a FADD N-terminal de esta proteína sugiere que puede interactuar con la proteína FADD que interactúa con Fas. Esta proteína se detectó en la fracción insoluble de la región cerebral afectada de pacientes con enfermedad de Huntington , pero no en los de controles normales, lo que implicó el papel en enfermedades neurodegenerativas . Se han descrito muchas variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas, aunque no se han determinado las secuencias de longitud completa de todas las variantes. [6]
Importancia clínica
Un trastorno genético muy raro del sistema inmunológico también puede ser causado por mutaciones en este gen. Esta enfermedad, llamada CEDS, significa “ estado de deficiencia de caspasa ocho ”. CEDS tiene características similares a ALPS , otra enfermedad genética de apoptosis , con la adición de un fenotipo inmunodeficiente . Así, las manifestaciones clínicas incluyen esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes, herpesvirus mucocutáneo recurrente , verrugas persistentes e infecciones por molusco contagioso e hipogammaglobulinemia . A veces hay enfermedad infiltrativa linfocítica en órganos parenquimatosos , pero la autoinmunidad es mínima y no se ha observado linfoma en los pacientes con CEDS. CEDS se hereda de manera autosómica recesiva. [7]
El fenotipo clínico de los pacientes con CEDS representó una paradoja ya que se consideraba que la caspasa-8 era principalmente una proteasa proapoptótica , que estaba involucrada principalmente en la transducción de señales de los receptores de muerte de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, como Fas. El defecto en la activación de los linfocitos y la inmunidad protectora sugirió que la caspasa-8 tenía funciones de señalización adicionales en los linfocitos . Trabajos posteriores revelaron que la caspasa-8 era esencial para la inducción del factor de transcripción "factor nuclear κB" ( NF-κB ) después de la estimulación a través de receptores de antígeno , receptores Fc o receptor tipo Toll 4 en células T, B y asesinas naturales . [7]
Bioquímicamente, se encontró que la caspasa-8 ingresaba al complejo del inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK) con el complejo adaptador Bcl10-MALT1 (tejido linfático asociado a las mucosas) que se encuentra aguas arriba, lo que fue crucial para la inducción de la translocación nuclear de NF-κB. Además, la forma bioquímica de la caspasa-8 difería en las dos vías. En la vía de muerte, el zimógeno de la caspasa-8 se divide en subunidades que se ensamblan para formar el heterotetrámero de caspasa maduro y altamente activo, mientras que en la vía de activación, el zimógeno parece permanecer intacto, tal vez para limitar su función proteolítica, pero mejorar su capacidad como proteína adaptadora. [7]
Interacciones
Se ha demostrado que la caspasa-8 interactúa con:
- BCAP31 , [8]
- OFERTA , [9] [10]
- Bcl-2 , [10] [11]
- CFLAR , [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
- Caspasa-10 , [9] [10] [12] [19]
- Caspasa-2 , [10] [19]
- Caspasa-3 , [10] [19]
- Caspasa-6 , [10] [19] [20]
- Caspasa-7 , [10] [19]
- Caspasa-9 , [10] [19]
- DEDD , [21] [22] [23]
- FADD , [9] [12] [15] [24] [25] [26] [27]
- FasL , [9] [12]
- FasR , [9] [13] [28]
- IFT57 , [29]
- NOL3 , [30]
- PEA15 , [31] [32]
- RIPK1 , [24] [33] [34]
- TNFRSF10B , [9] [28] y
- TRAF1 . [12] [35]
Fotos adicionales
Véase también
Referencias
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Enlaces externos