Sir Alan Rushton Battersby FRS (4 de marzo de 1925 - 10 de febrero de 2018) fue un químico orgánico inglés mejor conocido por su trabajo para definir los intermediarios químicos en la vía biosintética de la vitamina B12 y los mecanismos de reacción de las enzimas involucradas. Su grupo de investigación también se destacó por la síntesis de precursores radiomarcados para estudiar la biosíntesis de alcaloides y la estereoquímica de reacciones enzimáticas . Ganó numerosos premios, incluida la Medalla Real en 1984 y la Medalla Copley en 2000. Fue nombrado caballero en los Honores de Año Nuevo de 1992 . Battersby murió en febrero de 2018 a la edad de 92 años. [1]
Alan Battersby nació en Leigh, Lancashire , el 4 de marzo de 1925, uno de los tres hijos de William Battersby, un maestro fontanero, y su esposa Hilda, de soltera Rushton. [2] A la edad de 11 años ingresó a la Leigh Grammar School, donde su profesor de química, el Sr. Evans, lo cuidó y animó. Habría continuado sus estudios hasta el sexto grado si no hubiera sido por el hecho de que a los dieciséis años la Segunda Guerra Mundial estaba en marcha y decidió que debería unirse al esfuerzo de guerra trabajando para BICC en su fábrica local. Pronto concluyó que esta decisión había sido un error y utilizó su tiempo libre para estudiar de forma independiente en Salford Technical College para obtener el certificado de escuela superior que sería necesario para ingresar a la universidad. [2] [3] [4] En octubre de 1943, Battersby ocupó su lugar en el Departamento de Química de la Universidad de Manchester , después de haber ganado una beca para apoyar sus estudios universitarios. Se graduó con honores de primera clase en 1946 y ese año obtuvo una Beca de Investigación en Química Mercer (llamada así en honor a John Mercer ) y una beca DSIR . Estos premios le permitieron completar una maestría (Manchester) en 1947 bajo la supervisión del Dr. Hal T Openshaw. Cuando Openshaw fue nombrado lector en la Universidad de St Andrews , ambos se mudaron allí y Battersby completó su doctorado, que fue otorgado en 1949. [5] Inmediatamente fue nombrado profesor asistente en St Andrews. [3] Este primer nombramiento se extendió de 1949 a 1953, pero fue interrumpido por dos años debido a una beca del Commonwealth Fund que obtuvo para estudios postdoctorales en los Estados Unidos. El primer año lo pasó con Lyman C. Craig en el Instituto Rockefeller de Investigación Médica de Nueva York , trabajando en los antibióticos peptídicos tirocidina y gramicidina S. El segundo año implicó un traslado al departamento de bioquímica de la Universidad de Illinois , trabajando con Herbert Carter en el factor de oxidación de piruvato . [6] [7] [un]
En 1954, Battersby fue nombrado profesor de la Universidad de Bristol, donde permaneció hasta 1962. Este fue el período en el que se estableció su propio grupo de investigación de estudiantes de doctorado y posdoctorado. En 1962 fue nombrado profesor de química en la Universidad de Liverpool hasta que, en 1969, pasó a ocupar una cátedra en la Universidad de Cambridge y se convirtió en miembro del St Catharine's College . En su momento, ésta era la segunda Cátedra de Química Orgánica de la Universidad, creada especialmente para él; Lord Todd ocupó entonces el primero. En 1988, el profesor Battersby fue elegido miembro de la prestigiosa Cátedra 1702 de Química de su departamento y ocupó ese puesto hasta su jubilación en 1992, cuando se le concedió el estatus de emérito dentro de su facultad y departamento, lo que refleja su distinguido servicio. [6] [7] [8]
La producción completa del trabajo de Battersby se ha publicado en más de 350 artículos , principalmente revisados por pares . [9] Su investigación, particularmente en Cambridge, adoptó un enfoque muy colaborativo que era necesario dado el largo período de tiempo de los ambiciosos proyectos emprendidos. Aparte de sus estudiantes de posgrado y posdoctorado, que normalmente participaban durante uno a tres años, el grupo de Battersby incluía a otros miembros del personal académico del departamento, en particular Jim Staunton , Ted McDonald y Finian Leeper . [10] El grupo fue financiado por subvenciones externas, incluidas las de SERC , EPSRC , Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , Wolfson Foundation y Zeneca . [10]
Los alcaloides son un grupo de compuestos químicos naturales que contienen principalmente átomos de nitrógeno básicos . Tienen una amplia gama de actividades farmacológicas que los ha hecho de considerable interés para los investigadores. Antes de la década de 1950, era necesaria la experimentación, que a menudo implicaba degradación química y síntesis parcial o completa de posibles estructuras, para determinar su identidad química que, debido a su estereoquímica , a menudo era difícil de describir completamente. [11] Este fue, por ejemplo, el caso de la emetina , utilizada para el tratamiento de infecciones amebianas y tema de la tesis doctoral de Battersby. [5] Como comentó más tarde [7]
"En este trabajo se han consumido unos 100 g de emetina; las herramientas modernas permitirían determinar la estructura de la emetina en tres días como máximo utilizando unos 10 mg de material recuperable (365 veces más rápido con 10.000 veces menos material)".
Estas herramientas son la ahora familiar espectrometría de masas , la espectroscopia de resonancia magnética nuclear multiatómica y la cristalografía de rayos X : cuando se aplicaron a los alcaloides, permitieron aclarar las relaciones en los subtipos estructurales. Esto significó que la atención podría centrarse en la comprensión de las vías biosintéticas mediante las cuales se producen estos materiales en las bacterias , hongos , plantas y animales en los que se encuentran. En 1937, Sonderhoff y Thomas demostraron cómo se podía utilizar el acetato marcado con deuterio para investigar la biosíntesis de grasas y esteroides; [12] en 1950 se habían incorporado al colesterol acetato marcado con 13 C y 14 C. [13] Battersby se dio cuenta de que estas técnicas podrían usarse para estudiar la biosíntesis de alcaloides y que era oportuno hacerlo porque los precursores simples de un carbono estaban disponibles comercialmente. Utilizando materiales de partida radiomarcados que incorporaban tritio o, especialmente, 14 C para seguir los intermediarios en la ruta, determinó la secuencia en la que se formaban los múltiples alcaloides que se encuentran juntos en un organismo determinado. Por ejemplo, se demostró que la biosíntesis de morfina procede de la L- tirosina a través de reticulina , salutaridina , tebaína , codeinona y codeína . [14] [15] El grupo de Battersby trabajó en muchos otros alcaloides, por ejemplo la colchicina (del azafrán de otoño Colchicum Autumnale ), que se utiliza para tratar la gota . Se demostró que se deriva de los aminoácidos fenilalanina y tirosina a través de (S) -autumnalina. [16] De manera similar, se demostró que la biosíntesis de los alcaloides indol ajmalicina , corinanteal, catarantina y vindolina involucra a los precursores triptamina y loganina . [17] Para sorpresa de Alan Battersby, se demostró que la quinina , el fármaco contra la malaria , deriva del corinanteal, aunque no comparte su subestructura de indol . [7]
Battersby es conocido sobre todo por sus investigaciones sobre la biosíntesis de los "pigmentos de la vida", que se construyen sobre estructuras estructurales tetrapirrólicas estrechamente relacionadas . Su grupo de investigación aclaró, en particular, el papel esencial que desempeñan dos enzimas, la desaminasa y la cosintetasa , en el paso del ácido aminolevulínico , pasando por el porfobilinógeno y el hidroximetilbilano, hasta el uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermediario macrocíclico en la biosíntesis de hemo , clorofila , vitamina B 12 (cobalamina), sirohaem y cofactor F430 . El trabajo implicó el estudio cuidadoso de intermediarios marcados, utilizando deuterio , tritio , 13 C y 14 C colocados en precursores potenciales elaborados mediante síntesis orgánica o asistida por enzimas . La estrategia más exitosa fue incorporar el isótopo estable 13 C en sustratos potenciales, ya que el resultado de las reacciones bioquímicas (por ejemplo, la obtención de uroporfirinógeno III ) se podía seguir fácilmente utilizando 13 C NMR de alto campo . El uso por parte del grupo de Battersby de porfobilinógeno doblemente marcado con 13 C fue especialmente revelador del paso de reordenamiento que había desconcertado a quienes deseaban comprender los detalles de la biosíntesis del uroporfirinógeno III. [18] [19] Con base en estos resultados, Battersby sugirió que se generó un intermedio de espiropirrolenina en el sitio activo de la cosintetasa y, para probar este mecanismo, su grupo diseñó y sintetizó un análogo de espiro-lactama que de hecho demostró inhibir la enzima. . [20]
Los avances posteriores hacia la vitamina B 12 , especialmente la incorporación de grupos metilo adicionales a su estructura, se investigaron utilizando S-adenosilmetionina marcada con metilo . No fue hasta que se utilizó una cepa genéticamente modificada de Pseudomonas denitrificans , en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes implicados en la biosíntesis de cobalamina , que se pudo determinar la secuencia completa de la metilación y otros pasos, estableciendo así por completo todos los intermedios en el camino. [7] [21] [22] [23] Como escribió Battersby en su artículo de revisión en Accounts of Chemical Research [24]
"Se puede apreciar el enorme esfuerzo que realizaron los grupos de Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller y A. Ian Scott; K. Bernhauer y David Shemin también hicieron algunas contribuciones tempranas. "
El trabajo del grupo Battersby sobre la biosíntesis de productos naturales relacionados con el hemo implicó una síntesis orgánica considerable . Por ejemplo, produjeron hemo a , [25] haem d1 [26] y sirohidroclorina totalmente sintéticos . [27] Otro desafío que requirió síntesis pura fue investigar la función de las enzimas que contenían ligandos relacionados con la porfirina o (en el caso de la hemoglobina ) usaban hemo para el transporte de oxígeno , imitando estas propiedades sin recurrir a la proteína que en la naturaleza rodea el sitio activo . Battersby decidió investigar imitadores de mioglobina y citocromo P450 , diseñando objetivos artificiales en los que se sintetizaba un único complejo de coordinación que contenía un metal y se comparaba su comportamiento con el sistema natural que estaba reemplazando. Los objetivos de moléculas pequeñas eran porfirinas que llevaban sustituyentes en posiciones en las que era poco probable que interfirieran con las propiedades electrónicas del complejo metálico. Cuando se jubiló en 1992, esta área de la química se había vuelto muy activa. [28] [29]
El trabajo descrito anteriormente es un subconjunto de un campo más amplio que intenta comprender la estereoquímica y el mecanismo de la catálisis enzimática . El grupo de Battersby utilizó su experiencia en el uso de sustratos marcados con tritio para investigar varios sistemas enzimáticos, por ejemplo, histidina descarboxilasa y tirosina descarboxilasa . [15]
Battersby se casó con Margaret Ruth, de soltera Hart, en 1949. Ella era una botánica de profesión que murió de cáncer en 1997. Tuvieron dos hijos, Martin y Stephen, cuatro nietos y, después de la muerte de Margaret, Alan tuvo tres bisnietos. Cuando se jubiló, disfrutó del senderismo y la pesca con mosca , pero también se mantuvo en contacto con sus numerosos colegas y antiguos alumnos. [3] [4] [30]
Battersby recibió doctorados honorarios de su alma mater , la Universidad de St Andrews , en 1977, [31] la Universidad Rockefeller , la Universidad de Sheffield en 1986, [32] la Universidad Heriot-Watt en 1987, [33] la Universidad de Bristol en 1994 [34] y la Universidad de Liverpool en 1994. [35] En 1988, fue elegido Miembro Honorario Extranjero de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , [36] y Miembro Extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de la India en 1990. Fue galardonado con el Premio Wolf de Química junto con Duilio Arigoni de ETH Zurich en 1989 por "sus contribuciones fundamentales al esclarecimiento del mecanismo de las reacciones enzimáticas y de la biosíntesis de productos naturales, en particular los pigmentos de la vida". [37]
La Concesión de la Medalla Copley de la Royal Society se realizó:
En reconocimiento a su trabajo pionero en dilucidar las rutas biosintéticas detalladas de las principales familias de alcaloides vegetales. Su enfoque, que se erige como paradigma para futuros estudios biosintéticos en moléculas complejas, combina trabajos de aislamiento, determinación de estructuras, síntesis, marcaje isotópico y espectroscopia, especialmente RMN avanzada, así como genética y biología molecular. Esta espectacular investigación reveló todo el camino hacia la vitamina B12. [43]
Notas
Referencias