Luego se estableció en Chicago, donde pronto llegó a ser abogado de la North Western Railroad.
Aunque Prendergast fue ejecutado, nunca más permitió Darrow que uno de sus clientes sufriera ese destino.
Los trabajadores pensaron que nunca Darrow ha debido reconocer la responsabilidad de los activistas acusados.
A partir de allí Darrow se dedicó al derecho penal y a combatir contra la pena de muerte que consideraba opuesta al humanismo y completamente inútil para combatir el crimen.
[cita requerida] En 1925, Darrow defendió a John Thomas Scopes en el todavía famoso Juicio del Mono.
Llevaron a juicio al Dr. Ossian Sweet y a tres miembros de su familia y después de un callejón sin salida inicial, Darrow dijo al jurado: «Insisto en que en este caso no hay sino prejuicios; si fuera a la inversa y once hombres blancos hubieran matado a un negro al proteger su hogar y sus vidas contra una multitud de negros, nadie habría ni siquiera soñado con procesarlos.
A los 68 años Darrow se retiró y solo ocasionalmente atendió casos, como el juicio Massie en Hawái en 1932.
El Clarence Darrow Memorial Bridge se encuentra en Chicago, al sur del Museo de Ciencia e Industria.
Además, aparece como personaje en la obra del autor norteamericano Caleb Carr El Ángel de la oscuridad (1997), en el papel del abogado defensor de la infame (y ficticia) asesina Libby Hatch.