Hizo su debut como actor en 1950, apareciendo en 46 programas de televisión en vivo al año.

Poco después, la familia dejó la ciudad y se trasladó a los Territorios del Noroeste, cerca del círculo polar ártico, donde Leslie sufrió raquitismo, que le dejó las piernas arqueadas y una característica forma de caminar.

Por ejemplo, si Leslie le hacía reír, se ahorraba un bofetón; por eso, desde niño desarrolló un genial sentido del humor.

[2]​ Esa película le abrió nuevos horizontes, y en 1957 coprotagonizó con Debbie Reynolds Tammy and the bachelor.

Su primer matrimonio fue con la también actriz Mónica Boyer; contrajeron nupcias en 1950 y se divorciaron seis años después.

A finales de 1979, Leslie era un actor casi olvidado, aunque pronto eso cambiaría gracias a tres jóvenes directores: David Zucker, Jim Abrahams y Jerry Zucker, conocidos como el grupo ZAZ.

Ese año, consigue un papel siniestro en la película Cuentos de Terror o Creepshow en el cuento Something to tide you over, junto a Ted Danson, donde da vida a un marido despechado que cobra venganza.

En 1988, de la mano del grupo ZAZ, se estrena The naked gun (¿Y dónde está el policía?

Sus compañeros de reparto en la película fueron Priscila Presley, George Kennedy, Ricardo Montalbán y O. J. Simpson.

Magoo, comedia basada en el famoso dibujo animado del mismo nombre, pero la película recibió críticas negativas y una taquilla dispareja.

[3]​ Nielsen y Zucker volvían a reunirse en una película nueve años más tarde.

En ese mismo año conoció a la mujer de su vida, Barbaree Earl.

Mientras descansaba en Miami, recibió una llamada de la compañía Ruiz Nicoli Líneas para crear la campaña publicitaria Nielsen Awards,[4]​ donde eligió a Ruiz Nicoli Líneas como la mejor agencia de publicidad del mundo.

Por desgracia, se ausentó del festival debido a un problema en un rodaje en Canadá, aunque finalmente le fue concedido el premio Costa Azahar.