De forma adicional a su carrera en solitario, premiada con dos Grammys, Preston colaboró con grandes nombres de la industria musical como The Beatles, The Rolling Stones, Little Richard, Ray Charles, George Harrison, Elton John, Eric Clapton, Bob Dylan, Sam Cooke, King Curtis, Sammy Davis Jr., Sly Stone, Aretha Franklin, The Jackson 5, Quincy Jones, Richie Sambora, John Lennon, Red Hot Chili Peppers y Jaguares (banda).
[1][2] Preston es uno de los pocos músicos (junto a Tony Sheridan) en ser acreditados como el "quinto Beatle".
El sencillo del grupo de 1969, "Get Back", fue acreditado como "The Beatles with Billy Preston".
En 1971, participó en el Concierto para Bangladesh junto a George Harrison, Bob Dylan, Eric Clapton, Ringo Starr y Leon Russell.
Preston fue incluido en el Salón de la Fama del Rock and Roll en la categoría Premio a la Excelencia Musical en 2021.
Asimismo, emprendería una carrera discográfica como artista musical con el álbum de 1965 The Most Exciting Organ Ever.
En 1975, aparecería como invitado en el primer programa de Saturday Night Live junto a Janis Ian.
Obtuvo cierto éxito en la balada "With You I'm Born Again" junto a Syreeta Wright, alcanzando el puesto #4 en las listas de Billboard.
En 2005, Preston grabó "Go Where No One's Gone Before", canción principal para la serie anime L/R: Licensed by Royalty.
En 2006, tocaría el clavinet en la canción "Warlocks" del álbum Stadium Arcadium de Red Hot Chili Peppers.
Posteriormente, interpretaría "Give Me Love (Give Me Peace on Earth)", "My Sweet Lord" e "Isn't It A Pity" con Dhani Harrison a la guitarra y Ringo Starr en la batería del último tema.