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Lista de feniltropanos

Los feniltropanos ( PT ) son una familia de compuestos químicos derivados originalmente de la modificación estructural de la cocaína . La característica principal que diferencia a los feniltropanos de la cocaína es que carecen de la funcionalidad éster en la posición 3 que termina en benceno ; y así, el fenilo se une directamente al esqueleto de tropano sin ningún espaciador adicional (de ahí el nombre " fenilo "-tropano) que proporcionaba la cocaína benzoiloxi . El propósito original era extirpar la cardiotoxicidad inherente a la capacidad de "adormecer" del anestésico local de la cocaína (ya que el éster de benzoato metilado es esencial para el bloqueo de los canales de sodio de la cocaína que causan la anestesia tópica) manteniendo al mismo tiempo la función estimulante . [a] Estos compuestos presentan muchas vías diferentes de investigación sobre aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de adicciones. Los usos varían dependiendo de su construcción y relación estructura-actividad , desde el tratamiento de la dependencia de la cocaína hasta la comprensión del sistema de recompensa de dopamina en el cerebro humano y el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson . (Desde 2008 ha habido adiciones continuas a la lista y enumeraciones de la gran cantidad de tipos de sustancias químicas que caen en la categoría de este perfil de sustancia. [2] ) Ciertos feniltropanos pueden incluso usarse como ayuda para dejar de fumar ( ver RTI-29 ). Muchos de los compuestos fueron aclarados por primera vez en material publicado por el Research Triangle Institute y, por lo tanto, se denominan con números de serie "RTI" (en este caso, la forma larga es RTI-COC- n , para "análogo" de "cocaína", o específicamente RTI-4229- n de los números subsiguientes que figuran a continuación en este artículo) [b] De manera similar, varios otros llevan el nombre de los productos farmacéuticos Sterling-Winthrop (números de serie "WIN") y de la Universidad Wake Forest (números de serie "WF"). números). A continuación se incluyen muchos de los medicamentos de la clase de feniltropano que se han elaborado y estudiado.

Representación 3D de troparil ; que comprende un andamio privilegiado entre la clase de compuestos de feniltropano.
Estructura de troparil: cf. patente estadounidense 5.496.953

Ésteres de 2-carboximetilo (fenil-metil ecgoninas )

Epibatropano [3] que contiene un heteroátomo de nitrógeno en la formación del anillo de benceno.
Tamagnan: [4] ISRS, SERT = 17 ( pM ) = 10 veces la concentración de paroxetina para 5HT.
RTI-298
(4′-) para - cis -propenil-fenil-metilecgonina. Un compuesto SDRI poco común con afinidad NET insignificante (valor de desplazamiento >2800,0 nM para el ligando NET) que conserva una afinidad significativa por DAT y SERT (15,0 nM y 7,1 nM).
2-naftiltropano insaturado C2-C3 (no isómero, ni orientado a α ni a β)
1-naftil-tropano en su forma de barco habitual (comparativamente no estándar) de su anillo de tropano.

Al igual que la cocaína, los feniltropanos se consideran ligandos de la bomba de recaptación de DAT "típicos" o "clásicos" (es decir, "similares a la cocaína") porque estabilizan una conformación "abierta" en el transportador de dopamina; A pesar de la extrema similitud con los feniltropanos, la benzotropina y otros no se consideran "similares a la cocaína" y, en cambio, se consideran inhibidores atípicos en la medida en que estabilizan lo que se considera un estado conformacional más orientado hacia adentro (cerrado hacia afuera). [5]

Considerando las diferencias entre los PT y la cocaína: la diferencia en la longitud del enlace benzoiloxi y fenilo en contraste entre la cocaína y los feniltropanos genera una distancia más corta entre el centroide del benceno aromático y el puente de nitrógeno del tropano en estos últimos PT. Esta distancia está en una escala de 5,6 Å para los feniltropanos y de 7,7 Å para la cocaína o análogos con el benzoiloxi intacto. [c] La manera en que esto coloca los feniltropanos en el bolsillo de unión en MAT se postula como una posible explicación para explicar el mayor perfil de estimulación conductual de los PT con respecto a la cocaína. [d]

Los espacios en blanco dentro de las tablas para datos omitidos utilizan " sin datos ", " ? ", " - " o " - " indistintamente.

(2,3-tiofenfenil)-tropanos (4′-monosustituidos)

(3′,4′-fenilo disustituido)-tropanos

(2′,4′-fenilo disustituido)-tropanos

(3′,4′,5′- Para -metoxifenil)-tropanos trisustituidos

ɑN =2

(2′,4′,5′-fenilo trisustituido)-tropanos

2-carbmetoxi modificado (reemplazado/sustituido)

Modificaciones generales de 2-carbmetoxi.

2β-sustituciones de p -metoxi-feniltropanos

ɑN =2

2β-carboxi de cadena lateral ( p -cloro/yodo/metil)feniltropanos

Carboxiarilo

2-fenil-3-feniltropanos

carboxialquilo

El uso de un éster ciclopropílico parece permitir una mejor retención de MAT que la elección de un éster isopropílico .

El uso de un cyc Bu dio como resultado una mayor selectividad de DAT que el homólogo de cyc Pr .

Ésteres y éteres 2-alquílicos

Ésteres (2-alquilo)
Éteres (2-alquilo)

Ver los homólogos de N-desmetilparoxetina

Carboxamidas

Patente estadounidense 5.736.123

✲RTI-183 y RTI-218 sugieren un posible error de copia, ya que las diferencias "CON(OMe)Me" y "CON(Me)OMe" entre metilo y metoxi son iguales.

Dímeros de feniltropanos unidos a carboxamida


Dímeros de feniltropanos, conectados en su forma dual utilizando el localizador C2 alterado hacia una configuración estructural de carboxamida (en contraste y lejos de la carbmetoxi ecgonina inherente habitual ), según la patente de Frank Ivy Carroll que incluye dichos compuestos químicos, posiblemente patentados debido a siendo profármacos activamente retardados in vivo . [3]

heterociclos

Estos heterociclos a veces se denominan " equivalentes bioisostéricos " de los ésteres más simples de los que se derivan. Una desventaja potencial de dejar el éster ββ sin reaccionar es que además de ser hidrolizable, también puede epimerizarse [17] a la configuración trans energéticamente más favorable. Esto también le puede pasar a la cocaína.

Posiciones atómicas A—C
(modelo compuesto 34 )

Varios de los oxadiazoles contienen el mismo número y tipos de heteroátomos, mientras que sus respectivas potencias de unión muestran una diferencia de 8×-15×. Un hallazgo que no se explicaría por su afinidad procedente de los enlaces de hidrógeno.

Para explorar la posibilidad de interacciones electrostáticas, se empleó el uso de potenciales electrostáticos moleculares (MEP) con el compuesto modelo 34 (reemplazando el resto feniltropano por un grupo metilo). Centrándose en la vecindad de los átomos en las posiciones A—C, los mínimos del potencial electrostático cerca de la posición del átomo A (Δ V min (A)), calculados con cálculos semiempíricos de mecánica cuántica ( AM1 ) (superponiendo los anillos heterocíclico y fenilo a determinar lo mínimo en cuanto a discrepancias estéricas y conformacionales) encontró una correlación entre la afinidad @ DAT y Δ V min (A): donde los valores para este último para 32c = 0, 32g = -4, 32h = -50 y 32i = -63 kcal/mol.

En contraste con esta tendencia, se entiende que un Δ V min cada vez más negativo se correlaciona con un aumento de la fuerza en los enlaces de hidrógeno, que es la tendencia opuesta a lo anterior; esto indica que los sustituyentes 2β (al menos para la clase heterocíclica) están dominados por factores electrostáticos para la unión en lugar del presunto modelo de enlace de hidrógeno para este sustituyente del ligando de unión similar a la cocaína. [gramo]

3-isoxazol-5-ilo sustituido

3-Sustituido-1,2,4-oxadiazol

Lo anterior está tomado de: RTI , Kuhar, et al. Patente estadounidense 5.935.953 (1999).

NB Sin embargo, existen algunas formas alternativas de formar el anillo de tetrazol; Cf. los esquemas de síntesis de drogas sartán . Bu 3 SnN 3 es un reactivo más suave que la azida de hidrógeno ( ver Irbesartan ).

Acilo (C2-propanoilo)

Indolilo [21]
cf. la serie Tamagnan de feniltropanos, por ejemplo, con un espaciador de unidades de metileno que rompe el indol.

2β-Acil-3β-naftilo sustituido

Reducción de éster

Nota: el p -fluorofenilo es más débil que los demás. RTI-145 no es peroxi , es un carbonato de metilo .

2-Alcano/Alqueno

a Valor K i para el desplazamiento de WIN 35428.
b Valor IC 50 .

Compuesto 48

Ligandos C2 covalentes irreversibles ( cf. iónicos)


Ligando de unión irreversible ( fenilisotiocianato ) ( Murthy, V.; Martin, TJ; Kim, S.; Davies, HML; Childers, SR (2008). "Caracterización in vivo de un nuevo análogo de tropano de fenilisotiocianato en transportadores de monoaminas en cerebro de rata". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 326 (2): 587–595. doi :10.1124/jpet.108.138842. PMID  18492949. S2CID  5996473.) [23] RTI-76: [24] (1R,2S,3S,5S)-3-(4-clorofenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 4′-isotiocianatofenilo . También conocido como: éster p-isotiocianatofenilmetílico del ácido 3β-(p-clorofenil)tropan-2β-carboxílico .

Acilo C2, fenilisotiocianato N8


HD-205 (Murthy et al., 2007) [25]

Tenga en cuenta el contraste entre las ubicaciones de los sitios de unión covalente de fenilisotiocianato en comparación con las de p-Isococ , un análogo de cocaína que no es feniltropano.

Feniltropanos a base de benzotropina (heterosustituidos en la posición C2)


Una patente afirma que una serie de compuestos con cadenas laterales relacionadas con la biotina son pesticidas . [18]

Varios ( es decir , varios/varios) Sustituyentes C2

C2-truncado/descarboxilo (no ecgonina sin tropanos de reemplazo de 2 posiciones)

Aril-tropenos

WO 2004113297, Peters, Dan; Olsen, Gunnar M. & Nielsen, Elsebet Oestergaard et al., "Derivados del anillo Aza y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas", publicado el 29 de diciembre de 2004, asignado a NeuroSearch AS 

Estados Unidos 0 

Patente estadounidense 2.001.047.028

Configuraciones enantioselectivas no estándar (no-2β-,3β-)

β,α estereoquímica

ɑ Patente estadounidense 6,358,492 b Patente estadounidense 7,011,813 c Patente estadounidense 7,011,813 d Patente estadounidense 7,291,737

α,β estereoquímica

CA 2112084 

dicloro; para - y meta - en tándem (feniltropanos configurados α, β)

Patente estadounidense 2.001.047.028

sales de ácido fumárico (de feniltropanos configurados α,β)

WO 2004072075, Peters, Dan; Nielsen, Elsebet Oestergaard & Olsen, Gunnar M. et al., "Novedosos derivados de 8-aza-biciclo[3.2.1]octano y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas", publicado el 26 de agosto de 2004, asignado a NeuroSearch COMO 

Alteraciones equivalentes de areno

η 6 -3β-(fenil)tropanos complejados con metales de transición

× –imagen de sustitución de la simetría pi de cromo y rutenio benceno que facilita los PT.

21b se puede preparar a partir de ferrocenos y perrenato mediante una reacción de transferencia de doble ligando (DLT). [28]

A diferencia de los PT con complejos metálicos creados con la intención de producir radioligandos útiles, 21a y 21b se produjeron ya que su fracción coordinada η 6 alteró dramáticamente el carácter electrónico y la reactividad del anillo de benceno, además de que dicho cambio agregaba un volumen molecular asimétrico al anillo. de lo contrario, unidad de anillo areno plana de la molécula. [1] ( cf. el modelo de Dewar-Chatt-Duncanson ). Además, la dimensión plana del areno apilado de metales de transición se deslocaliza ( cf. Bloom y Wheeler. [29] ).

21a era dos veces más potente que la cocaína y el troparil en el desplazamiento de β-CFT, además de mostrar valores Ki de afinidad alta y baja de la misma manera que esos dos compuestos. Mientras que su inhibición de la absorción de DA demostró que es comparablemente equipotente con la cocaína y el troparil. 21b, por el contrario, tenía una disminución cien veces mayor en la unión al sitio de alta afinidad en comparación con la cocaína y una potencia 10 veces menor para inhibir la absorción de DA. Atestiguando estos como verdaderos ejemplos que relacionan aplicaciones útiles y efectivas para la química bioorganometálica .

Tricarbonil-3β-cromo que contiene feniltropano, que tiene aproximadamente el doble de afinidad por K i que el compuesto original con el mismo efecto medio.

Se supone que la discrepancia en la unión de los dos quelatos metálicos de benceno se debe a diferencias electrostáticas más que a su respectiva diferencia de tamaño. Los ángulos del cono sólido, medidos por el parámetro estérico ( es decir, θ ) son θ =131° para Cr(CO) 3 , mientras que Cp*Ru era θ =187° o sólo un 30% mayor. El resto tricarbonilo se considera equivalente al ligando ciclopentadienilo (Cp). [1]

Diagrama que indica el triflato, entre paréntesis, superpuesto como una conexión directa entre el η 6 benceno que contiene su metal de transición fijado sobre el η 5 -penta-metil (cinco-metilos) ciclopenta-dienilo (anillo de cinco lados) junto al benceno en tres dimensiones. .

3-(2-tiofeno) y 3-(2-furano)

Patente estadounidense 7.247.643

Tiofeniltropanos

diario

Posición de tropano 6/7 sustituida

2β-carbometoxi 6/7 sustituido

3-butilo 6/7 sustituido

Feniltropanos modificados de síntesis intermedia de 6 y 7 posiciones

Posición de 8 tropanos (cabeza de puente) modificada

Nortropanos ( N -desmetilados)

NS2359 (GSK-372,475)

Está bien establecido que el potencial electrostático alrededor de la posición para tiende a mejorar la unión de MAT . Se cree que este también es el caso de la posición meta , aunque está menos estudiada. La N-desmetilación potencia dramáticamente la afinidad de NET y SERT, pero los efectos de esto sobre la unión de DAT son insignificantes. [33] Por supuesto, este no es siempre el caso. Para conocer una excepción interesante a esta tendencia, consulte el documento de Taxil . Existe amplia evidencia que sugiere que la N-desmetilación de alcaloides ocurre naturalmente in vivo a través de una enzima biológica. El hecho de que la hidrólisis del éster conduzca a metabolitos inactivos significa que este sigue siendo el principal modo de desactivación para los análogos que tienen un sustituyente 2-éster fácilmente metabolizado. La tabla adjunta proporciona una buena ilustración del efecto de esta transformación química sobre las afinidades de unión de MAT. NB: Tanto en el caso de la nocaína como de la petidina, los compuestos N-demetilo son más tóxicos y tienen un umbral convulsivo reducido. [34]

ɑ Lavariante N -desmetilada de ( es decir, nombre en clave compuesto después del guión)

"El interés en los fármacos selectivos de NET continúa, como lo demuestra el desarrollo de atomoxetina , manifaxina y reboxetina como nuevos compuestos selectivos de NET para el tratamiento del TDAH y otros trastornos del SNC como la depresión" (FIC, et al. 2005). [35]

ɑ Estos valores se determinaron en el caudado-putamen del mono Cynomolgus b El radioligando utilizado para el 5-HTT fue [ 3H ]citalopram

Homólogos de paroxetina

Véanse los homólogos de N-metil paroxetina cf. diarilfeniltropanos para otro híbrido aproximado de ISRS: el homólogo basado en fluoxetina de la clase de los feniltropanos.

N -reemplazado (S,O,C)

Se ha descubierto que el nitrógeno de la octava posición no es un anclaje funcional exclusivamente necesario para la unión en el MAT de feniltropanos y compuestos relacionados. Los azufres, los oxígenos e incluso la eliminación de cualquier heteroátomo, dejando sólo el esqueleto de carbono de la estructura en la posición del puente, todavía muestran una clara afinidad por el sitio objetivo de la cocaína transportador de monoaminas y continúan formando un enlace iónico con un grado mensurable de razonable eficacia.

Etapa de sintetizador medio en preparación compuesta similar a la anterior.

Reemplazos de cabezas de puente 8-oxa

Reemplazos de cabezas de puente de 8 carba

N -alquilo

Compuestos de aza bi y tricíclicos y sus usos. [38] [39]

Feniltropanos con puente de N (fusionados/unidos)

Ver: Derivados de cocaína con puentes y análogos de cocaína N 8 tricíclicos (2β—cruzados) N 8—a—3β reemplazados con enlaces arilo (puentes frontales expansivos)

p -metil aril anverso y reverso feniltropanos con puente N

Patente estadounidense 6.150.376

Estructuras mencionadas en la tabla US6150376 de datos K i .
Representación 2D alternativa del compuesto "42a" (de entre los feniltropanos 'puentes' anteriores) para dilucidar la posible estructura superpuesta del lugar habitado por el nitrógeno restringido. Compare JNJ-7925476 , tametralina y compuestos similares.
RTI-242

Derivados de tropano fusionados como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Singh señala que todos los derivados puente analizados mostraron una afinidad por DAT entre 2,5 y 104 veces mayor que la cocaína. Los que eran entre 2,8 y 190 veces más potentes en DAT también tenían una mayor potencia en los otros dos sitios MAT (NET y SERT); NET con un aumento de actividad de 1,6 a 78 veces. (+)-128 también mostró una potencia 100 veces mayor en SERT, mientras que 132a y 133a tenían una actividad de 5-HTT ( es decir, SERT) entre 4 y 5,2 veces más débil. El puente frontal ( por ejemplo, 128 y 129) tuvo una mejor relación de recaptación de 5-HT/DA a favor de SERT, mientras que el puente trasero ( por ejemplo , 130—133) prefirió la colocación con interacción DAT. [1] Patente estadounidense 5.998.405

Feniltropanos con puente frontal de 3,4-Cl 2 arilo

Tropano fusionado: NeuroSearch A/S, Scheel-Krüger et al. Patente estadounidense 5.998.405
Compuesto de producto intermedio de síntesis de feniltropano con puente frontal n.º 140
  1. El cloroformiato de 1-cloroetilo se utiliza para eliminar el N -metilo de los trans -ariltropanos.
  2. La segunda amina se hace reaccionar con Br( CH2 ) nCO2Et .
  3. Base utilizada para extraer el protón α- al grupo CO 2 Et y completar el paso de cierre del anillo tricíclico ( ciclación de Dieckmann ).

Para hacer un tipo diferente de análogo (ver la patente de Kozikowski arriba)

  1. Quitar N-Me
  2. Añadir ɣ-bromo-cloropropano
  3. Permitir la ciclación con K 2 CO 3 base y KI cat.

C2 + C3 (cadena lateral) fusionados (carboxilato y benceno unidos)

Indol feniltropano con puente frontal de nitrógeno.


(1R,2S,10R,12S)-15-metil-15-azatetraciclo(10.2.1.0 2 , 10 .0 4 , 9 )pentadeca-4(9),5,7-trien-3-ona [3]

C3 a 1′ + 2′ ( orto ) tropano localizador doble areno puenteado


Compuesto original de una serie de análogos de modificación del enlace benzoílo de la cocaína espirocíclica creados mediante el método de acoplamiento de Suzuki de ácidos arilborónicos ortosustituidos y un triflato de enol derivado de la cocaína ; que técnicamente tiene las tres longitudes de metileno de los análogos de la cocaína, así como la longitud única que define la serie del feniltropano. Tenga en cuenta que el grupo carbometoxilo está configurado alfa (debido a limitaciones en los procesos sintéticos utilizados en la creación de este compuesto); que no es la conformación habitual, más prevalente, favorecida por la bolsa de unión al receptor de cocaína PT de la mayoría de estos subtipos de sustancias químicas. Las representaciones de arriba y de abajo muestran compuestos comprobados sintetizados, además con variaciones en la isomería endo-exo de sus estructuras. [40]

Alteraciones del anillo cicloalcano del sistema de anillos tropano.

Azanonane (anillo exterior extendido)

Derivados de 3-fenil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano

Para dilucidar mejor los requisitos de unión en MAT, la unidad de metileno en el tropano se amplió en una para crear los análogos de azanonano. [i] Que son el comienzo de clases de modificaciones que comienzan a verse afectadas por las preocupaciones e influencias del estereocontrol macrocíclico .

A pesar de la menor flexibilidad del sistema de anillos, no se sintetizaron variantes restringidas en nitrógeno (como las que se crearon para fabricar la clase puente de feniltropanos) que podrían adaptarse mejor a la ubicación rígida necesaria para satisfacer los requisitos espaciales necesarios en el bolsillo de unión. Aunque se sintetizaron tipos con puente frontal para los homólogos de piperidina: la tendencia de valores iguales para cualquiera de los isómeros de ese tipo siguió la tendencia opuesta de una plasticidad más pequeña y disminuida de la molécula para competir con una justificación para limitar aún más el farmacóforo dentro de ese alcance. En cambio, tales hallazgos dan crédito a la potencial eficacia de fusionar el nitrógeno en un tropano agrandado, como ocurre con los compuestos que se indican a continuación.

Azabornane (anillo exterior contraído)

Derivados de 3-fenil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano

Los análogos de feniltropanos con anillo contraído no permitieron una penetración suficiente del fenilo en el sitio de unión objetivo en MAT para una afinidad en el rango eficaz. La distancia desde el nitrógeno al centroide de fenilo para 155a fue 4,2 y 155c fue 5,0 Å , respectivamente. (Mientras que troparil era 5,6 y el compuesto 20a 5,5 angstroms). Sin embargo, los homólogos de piperidina (que se analizan más adelante) tenían potencias comparables. [j]

2-exo-fenil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano :

la variante no carboxílica (y sustrato DAT, agente liberador) del ácido exo-2-fenil-7-azabiciclo(2.2.1)heptano-1-carboxílico (NB: el carboxi en este último comparte la posición del tropano C1 con el puente que contiene nitrógeno de dos carbonos; comparte la sustitución más a la izquierda (R) de la representación anterior y a diferencia de la ubicación en el tropano para el anillo carbmetoxi o fenilo de los análogos de azabornano. dado en esta sección)

Con la función carboxi éster eliminada, el compuesto derivado resultante actúa como un fármaco sustrato de DAT, por lo tanto un liberador anfetaminérgico de MAT y VMAT, pero similar a los feniltropanos (que generalmente son solo ligandos de recaptación) [41] cf. EXP-561 y BTQ .

Azabornanos con sustituciones más largas en la posición 3β (benzoiloxis alquilfenilos, carbamoílos, etc.) o con el nitrógeno en la posición en la que estaría en los homólogos de piperidina ( es decir, disposiciones de diferentes ubicaciones para los nitrógenos que son distales o proximales dentro de los términos requeridos para facilitar la estructura del compuesto a una proporción correlativa, funcional para el resto dado), no se sintetizaron, a pesar de las conclusiones de que la longitud del nitrógeno al fenilo era lo suficientemente diferente como para ser el factor de interferencia para la unión adecuada de la topología comprimida de el azabornano. Carroll, sin embargo, ha incluido los benzoiloxi azabornanos en patentes. [3]

Homólogos de piperidina (puente interior de dos carbonos extirpado)

Los homólogos de piperidina tenían una afinidad y una potencia comparables a sus respectivos análogos de feniltropano. Sin tanta discrepancia entre los diferentes isómeros de la clase de las piperidinas con respecto a la afinidad y los valores de unión como en los feniltropanos.

p -cloro y relacionados (homólogos de piperidina de feniltropanos)

N -desmetilo heterocíclico [43]

naftilo y relacionados (homólogos de piperidina de feniltropanos)

'dimetilamina' de nitrógeno distal (homólogos de ciclohexilo de feniltropanos similares a piperidina) [3]


cf. Fencamfamina

radiomarcado

Tropano radiomarcador: [45] Página 64. GA Whitlock et al. Tabla 1 Ligandos potenciales de SRI PET y SPECT.
LBT-999, un radioligando.
IPT ( N -3-yodoprop-(2 E )-eno-2β-carbometoxi-3β-(4′-clorofenil)tropano), puede radiomarcarse con 123 I o 125 I y usarse como ligando para mapear varios MAT
N-4-fluorobut-2-in-1-il-2β-carbometoxi-3β-feniltropano (PR04.MZ) a menudo radiomarcado. [51] [52]
JHC1-64. [53] Un análogo fluorescente, similar en su larga cadena fuera del puente de nitrógeno similar a los tipos de feniltropano de metal de transición.

Complejos de metales de transición

Estos compuestos incluyen metales de transición en su conformación heteroatómica, a diferencia de los quelatos no radiomarcados donde su elemento se elige por su afectación intrínseca a la unión y función, estos están marcados por una "cola" (o similar) con un espaciador suficiente para permanecer separados de propiedades de unión conocidas y, en cambio, están destinados a agregar suficiente radiactividad para poder rastrearlos fácilmente mediante métodos de observación que utilizan radiactividad. En cuanto a las anomalías de unión dentro del espectro de los tipos suscritos que acabamos de mencionar: otros factores que no se consideran de otra manera explican su potencia relativamente más baja, se postula que el "compuesto 89c " sobresale hacia adelante en el lugar arilo de su fracción hacia el ligando MAT. sitio aceptor de una manera perjudicial para su eficacia. Se considera que esto se debe a la masa estérica del constituyente sustituido con quelato de "cola" de ocho posiciones, que excede los medios por los cuales se pretendía aislarlo de los factores de unión en una cola y, no obstante, en última instancia, interfiere con su capacidad de unirse. Sin embargo, para abordar esta discrepancia, se demostró que la disminución de la unión de nitrógeno en la posición ocho mediante una sola unidad de metileno ( 89d ) llevaba la potencia del compuesto análogo a la potencia esperada, sustancialmente mayor: el análogo N -metílico de 89c. teniendo un IC50 de 1,09 ± 0,02 @ DAT y 2,47 ± 0,14 nM @ SERT; haciendo que el 89c sea más de treinta y tres veces más débil en esos sitios de absorción de MAT. [k]

Seleccionar anotaciones de arriba

Los feniltropanos se pueden agrupar por "sustitución de N", "estereoquímica", "2-sustitución" y por la naturaleza del sustituyente X del grupo 3-fenilo.
A menudo, esto tiene efectos dramáticos sobre la selectividad, la potencia y la duración, también la toxicidad, ya que los feniltropanos son altamente versátil. Para obtener más ejemplos de feniltropanos interesantes, consulte algunas de las patentes más recientes, por ejemplo, la patente estadounidense 6.329.520 , la patente estadounidense 7.011.813 , la patente estadounidense 6.531.483 y la patente estadounidense 7.291.737 .

La potencia in vitro no debe confundirse con la dosis real, ya que los factores farmacocinéticos pueden tener una influencia dramática sobre qué proporción de una dosis administrada realmente llega a los sitios de unión objetivo en el cerebro, por lo que un fármaco que es muy potente para unirse a los Sin embargo, el objetivo puede tener sólo una potencia moderada in vivo . Por ejemplo, el RTI-336 requiere una dosis más alta que la cocaína. En consecuencia, la dosis activa de RTI-386 es extremadamente pobre a pesar de la afinidad de unión a DAT ex vivo relativamente alta .

Sustancias hermanas

Muchas estructuras moleculares de fármacos tienen una farmacología extremadamente similar a la de los feniltropanos, pero, por ciertos detalles técnicos, no encajan en el apodo de feniltropano. Se trata, concretamente, de clases de análogos dopaminérgicos de la cocaína que se encuentran en la clase de la piperidina (una categoría que incluye el metilfenidato ) o la clase de la benzotropina (como la difluoropina , que está muy cerca de cumplir los criterios de ser un feniltropano). Mientras que otros DRI potentes están muy alejados por pertenecer a la familia estructural de los feniltropanos, como la benociclidina o la vanoxerina .

Ver: Lista de análogos de la cocaína

La mayoría de las variantes con un localizador de tropano: enlace de conexión 3-β (o α) que difiere de, por ejemplo, más largo que, una única unidad de metileno (es decir, "fenil"), incluidos los alquilfenilos (consulte el análogo de estireno, primera imagen que se muestra a continuación) es más correctamente un "análogo de la cocaína" propiamente dicho, y no un feniltropano. Especialmente si este enlace imparte una funcionalidad bloqueadora de los canales de sodio a la molécula:

Ver también

Referencias

Citas

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag Singh, Satendra (2000). "Resumen de Chem Inform: química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . ChemInform . 31 (20): núm. doi : 10.1002/chin.200020238.Enlace directo espejo.
  2. ^ Publicación de solicitud de patente estadounidense n.° US 2008/0153870 A1 MJ Kuhar, et al. 26 de junio de 2008. Research Triangle Institute.
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Índices de impacto (ubicaciones exactas dentro de las fuentes citadas) y anotaciones al pie

  1. ^ [1] ←Página #929 (quinta página del artículo) § II
  2. ^ Muchos de los feniltropanos RTI son " RTI-4229- ××× ", donde × es el número de código de feniltropano específico.
    —
    por ejemplo, RTI-55 es en realidad RTI-4229-55 , pero a continuación se indica simplemente como RTI-55 en aras de la simplicidad en taquigrafía (siguiendo lo que se hace en la literatura misma), ya que el tema en contexto está totalmente dentro del alcance. de la categoría codificada de feniltropano en este documento. A veces (más raramente) se indica como RTI-COC- ××× para " derivado de cocaína ".
    -
    Vale la pena mencionarlo en la notación para explicar que se pueden encontrar otros compuestos que no tienen ninguna relación con la misma asignación de número corto " RTI- ××× ". Por lo tanto, es de esperar que en diferentes contextos un compuesto o sustancia química del mismo nombre muy posiblemente pueda hacer referencia a una sustancia completamente distinta de otra serie química no análoga a las de este tema.
  3. ^ [1] ←Página #970 (página 46 del artículo) §B, décima línea
  4. ^ [1] ←Página n.º 971 (página 47 del artículo) 1.er ¶, décima línea
  5. ^ Beta ( es decir , 2,3 R ectus ) - Carbmetoxi- Fenil - tropano
  6. ^ Beta ( es decir , 2,3 R ectus) - C arbmetoxi- F luorofenil- Tropano
  7. ^ [1] ←Página n.° 940 (página 16 del artículo) debajo de la Tabla 8, arriba del § 4
  8. ^ [1] ←Página #941 (página 17 del artículo) Figura 10
  9. ^ [1] ←Página #967 (página 43 del artículo) 2da columna
  10. ^ [1] ←Página #967 (página 43 del artículo) 2da columna
  11. ^ [1] ←Página n.° 955 (página 31 del artículo) 1.a columna (izquierda), 2.a ¶

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