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Lista de análogos de la cocaína

Arriba: Cocaína en la conformación de silla del anillo de tropano, con solo sus localizadores de tropano dados.

Medio: Cocaína con sus localizadores numéricos de posición de sustitución .
2′ ( 6′ ) = orto , 3′ ( 5′ ) = meta y 4′ = para

Abajo: Diagrama molecular bidimensional alternativo de la cocaína; se muestra específicamente como un clorhidrato de NH+ protonado y sin tener en cuenta la estereoquímica 3D

Esta es una lista de análogos de la cocaína . Un análogo de la cocaína es una construcción (generalmente) artificial de un compuesto químico nuevo a partir de la estructura molecular de la cocaína (a menudo el punto de partida de la natural), con un producto resultante lo suficientemente similar a la cocaína como para mostrar similitud en, pero alteración de, su función química. Dentro del alcance de los compuestos análogos creados a partir de la estructura de la cocaína, los denominados "análogos de la cocaína" conservan 3 β -benzoiloxi o una funcionalidad similar (el término utilizado específicamente suele distinguirlos de los feniltropanos , pero en el sentido amplio generalmente, como categoría, los incluye) en un esqueleto de tropano, en comparación con otros estimulantes del tipo. Muchos de los análogos de la cocaína semisintéticos propiamente dichos que se han elaborado y estudiado han consistido en alguna de las nueve clases de compuestos siguientes: [a]

Sin embargo, los análogos estrictos de la cocaína también incluirían otras combinaciones potenciales como fenaciltropanos y otros sustitutos ramificados de carbono no enumerados anteriormente. El término también puede usarse de manera imprecisa para referirse a drogas fabricadas a partir de cocaína o que tienen su base en una síntesis total de cocaína, pero modificada para alterar su efecto y QSAR . Estos incluyen tanto anestésicos bloqueadores de los canales de sodio intracelulares como ligandos inhibidores de la recaptación de dopamina estimulantes (como ciertas piperidinas , a saber, extirpadas con puentes de tropano ). Además, los investigadores han apoyado enfoques combinatorios para tomar los análogos más prometedores actualmente elucidados y mezclarlos con el fin de descubrir compuestos nuevos y eficaces para optimizar su utilización para diferentes propósitos específicos distintos. [b]

Análogos en sentido estricto

Estereoisómeros de la cocaína

Se destaca la estructura de la cocaína con motivos estructurales relevantes para la actividad en el transportador de dopamina .

Si bien en un principio se pensó que la fracción 2β-carbometoxi interactuaba con el DAT a través de enlaces de hidrógeno, investigaciones posteriores han indicado que las interacciones electrostáticas (iónicas) son el principal medio de interacción con el DAT. [c]

Existen ocho estereoisómeros de cocaína (excluyendo mesómeros y modificaciones a la porción interna del anillo de tropano). [d] Debido a la presencia de cuatro átomos de carbono asimétricos en el puente de enlace de posición 1 y 5 a 8 (N) que podrían adoptar configuraciones R y S , se puede considerar que la cocaína tiene hasta dieciséis estereoisómeros. Sin embargo, las restricciones geométricas impartidas por la amina cabeza de puente permiten que solo se creen ocho.

La isomería natural de la cocaína es inestable y propensa a la epimerización . Por ejemplo, el producto final de la biosíntesis de la cocaína contiene una fracción axial C2-carbometoxi que experimenta fácilmente la epimerización a la posición ecuatorial mediante saponificación .

Para cualquier diagrama estructural 2D donde no se indique la estereoquímica, se debe asumir que el análogo representado comparte la conformación estereoquímica de R -cocaína a menos que se indique lo contrario.

Anillo bencénico de arenoPosición 2′, 3′, 4′ (5′ y 6′) (arilo) sustituciones

paraca-benzoilmetilecgoninas sustituidas

El bolsillo de unión de MAT análogo al lugar lipofílico en compuestos similares a la cocaína, incluido el anillo de benceno, tiene una longitud aproximada de 9 Å , que es apenas un poco más grande que un anillo de fenilo por sí solo. [f]

meta-benzoilmetilecgoninas sustituidas

orto-benzoilmetilecgoninas sustituidas

El análogo hidroxilado 2'-OH mostró un aumento de diez veces en potencia sobre la cocaína. [i]

Sustituciones de fenilo benzoiloxi múltiples y de terminación

Las sustituciones múltiples (sustituciones de sustituciones, p. ej., meta - y para - ) o análogos sustituidos de forma múltiple ("muchas veces") son análogos en los que tiene lugar más de una modificación de la molécula original (que tiene numerosos constituyentes intermediarios). Estos se crean con resultados de relación estructura-actividad a menudo sorprendentes extrapolados de los mismos. Incluso es un caso común en el que dos sustituciones separadas pueden producir cada una un compuesto más débil, de menor afinidad o incluso totalmente ineficaz respectivamente; pero debido a los hallazgos de que a menudo, cuando se usan juntos, estos dos cambios mutuamente inferiores que se agregan en tándem a un análogo tienen el potencial de hacer que el derivado resultante muestre una eficacia, afinidad, selectividad y/o fuerza mucho mayores que incluso el compuesto original; que de lo contrario se vería comprometido por cualquiera de esas dos alternancias cuando se hicieron solas.

Modificaciones de la ramificación de benzoilo y carbometoxi


Un azufre en lugar del oxígeno en el enlace simple del éster de benzoilo da como resultado una electronegatividad menor que la de la cocaína.


El REC es un análogo de la cocaína que contiene una fracción carbometoxi C2 "invertida". En estudios realizados con animales, el REC no produjo efectos estimulantes similares a los de la cocaína.

Hidrógeno en el anillo de tropano C1: sustituciones

Análogos de la cocaína que sustituyen la posición del anillo C1-tropano, lo que requiere la química de la sulfinimina ( N -sulfinilimina) (antes de cuya innovación eran insostenibles) que se unen a diferencia de la configuración típica en DAT (abierta hacia afuera) como la cocaína (con su distancia terminal D79-Y156 de 6,03 Å), o en la conformación atípica (cerrada hacia afuera) de las benztropinas (3,29 Å). Aunque están más cerca de la configuración abierta hacia afuera: (—)-1-metil-cocaína = 4,40 Å y (—)-1-fenil-cocaína = 4,89 Å, y exhiben una interacción preferencial con la conformación DAT orientada hacia afuera, parecen tener la falta de estimulación conductual como el tipo cerrado hacia afuera. A pesar de tener perfiles de comportamiento no estimulantes, todavía parecen tener perfiles de comportamiento antidepresivos. [12]

El análogo de fenilo C1 es diez veces más fuerte que la cocaína como ligando de la bomba de recaptación de dopamina, y veinticuatro veces más fuerte como anestésico local (bloqueador del canal de Na+ dependiente de voltaje), mientras que el análogo de metilo C1 es 2,3 veces menos potente como anestésico local. [12]

cf. hidroxitropacocaína para un alcaloide natural (que carece, sin embargo, del carbmetoxi en la posición 2) que es un sustituyente C1 con un grupo hidroxi .

2β-sustituciones

Los compuestos 196e-h poseen mayor afinidad por SERT que la cocaína, pero poseen afinidades NET/DAT más débiles (con excepción de 196g en NET). Los compuestos 196k , 196n , 196o y 197c poseen mayor afinidad por DAT que la cocaína. El compuesto 197b (dimetilamida) mostró una selectividad 1131 veces mayor en afinidad por el transportador de serotonina, con solo ligeras reducciones en la potencia para los transportadores de dopamina y noradrenalina. [m] Mientras que 197c ( Weinrebamida , N-metoxi-N-metilamida) tuvo un aumento de 469× en SERT , con mayor afinidad por DAT que la cocaína y una afinidad NET igual . [n] 197b fue 137×, y 196c 27× menos potente en la unión al transportador de serotonina, pero ambos tenían una relación NET / DAT que los convertía en mejores dopaminérgicos que la cocaína. [o] La consideración de que los sustituyentes C2 grandes y voluminosos alterarían la conformación espacial del sistema de anillo de tropano distorsionando la porción de piperidina del sistema y, por lo tanto, obstaculizarían la unión [p] parece ser infundada. [q]

La benzoilecgonina ( 197e ) es el metabolito primario inactivo de la cocaína generado a través de la hidrólisis del éster metílico C2. Los estudios de unión in vitro indican que la benzoilecgonina es aproximadamente 2200 veces menos potente que la cocaína en el transportador de dopamina, posiblemente debido a la formación de zwitteriones que impide la unión fuerte de DAT. A diferencia de los estudios in vitro , la falta de actividad observada en los estudios in vivo es probablemente el resultado de una menor penetración de la barrera hematoencefálica que de la formación de un zwitterión . [r]

BioisósteroReemplazos funcionales de ésteres carbmetoxi de 2 posiciones

Vinílogo 2β-Reemplazos funcionales de carbmetoxi-éster en posición

Los compuestos 201b y 201c fueron significativamente más potentes que la cocaína, mientras que los compuestos 201a , 201d y 201e fueron significativamente menos potentes. Este hallazgo indica que la presencia de un aceptor de enlaces de hidrógeno ( es decir , carbometoxi) en la posición 2 β no es absolutamente necesaria para la creación de análogos de la cocaína de alta afinidad. [w]

norte-modificaciones

Análogos tricíclicos de la cocaína

8 a 2 análogos atados

Véase feniltropanos con puentes N -frontales y posteriores .

Los análogos de la cocaína con puentes traseros se consideran más similares a los análogos de la cocaína no ligados y a los derivados del feniltropano (donde el par solitario de nitrógeno no está fijado ni restringido ) e imitan mejor sus afinidades. Esto se debe a que cuando la posición del tropano del octavo carbono es libremente rotatoria y no está ligada, ocupa preferentemente la posición axial , que define su estado de menor energía y menos impedimentos. En los análogos con puentes delanteros, la fijación rígida de los pares solitarios de nitrógeno hace que residan en una posición ecuatorial para la parte del anillo de piperidina del núcleo del tropano, apuntando a la cabeza de puente de dos carbonos y tres unidades de metileno; lo que da a los análogos de la cocaína con puentes delanteros atestiguados preferencia por SERT sobre DAT. [aa]

8 a 3 análogos atados

Análogos de la contracción del anillo tropánico (azabornano)

Comparación del anillo de tropano versus el norbornano en superposición enfatizando las diferencias conformacionales de la rama benzoílo entre el sistema de anillo de tropano (azul oscuro a la derecha) y el sistema de anillo de norbornano (azul claro a la derecha).

Posición 6/7 del tropano Análogos de metoxicocaína y metoxipseudococaína

Fenilsulfanilo, análogo de cloro C4 no isomérico insaturado C2-C3 (C2 incluido). [17]

3β-posición 2′—(6′) y 2β-combinaciones análogas de sustitución

3β-Análogos del carbamoilo

Sustituciones de enlaces de fenilo en la posición 3

Representación tridimensional ( en forma de palo y bola ) de Troparil : un análogo estructural de la cocaína con el enlace -COO- omitido, un compuesto original de muchos ligandos MAT; aquellos de la clase de los feniltropanos . (Aquí se lo representa en una conformación desfavorable del O-Me; el metilo debe estar en el otro extremo del oxígeno y en trans para optimizar su estimulación funcional).
La imagen superior es una emulación bidimensional de la orientación de la imagen 3D animada a la extrema derecha, con un metoxi que está distal al grupo fenilo y cis . Mientras que la imagen alternativa debajo de la que se muestra en la parte inferior es una con el grupo carboxilo metilo proximal al fenilo, en su conformación óptima, con una configuración trans igualmente óptima .

Véase: Lista de feniltropanos (Muchos feniltropanos se derivan de metabolitos de la cocaína, como la metilecgonidina , como precursores . Mientras que se han ideado métodos totalmente sintéticos a partir del material de partida de vinilcarbenoides y pirroles). [21]

La diferencia en la longitud del enlace benzoiloxi y fenilo contrastada entre la cocaína y los feniltropanos hace que haya una distancia más corta entre el centroide del benceno aromático y el nitrógeno puente del tropano en los últimos PT. Esta distancia está en una escala de 5,6 Å para los feniltropanos y 7,7 Å para la cocaína o análogos con el benzoiloxi intacto. [af] Esto puede explicar el mayor perfil de estimulación conductual de los PT sobre la cocaína. [ag] Las diferencias en la potencia de unión también se han explicado considerando los efectos de solvatación; la cocaína que contiene grupos 2 β ,3 β -éster se calcula como más solvatada que los compuestos de tipo WIN (es decir, troparil). Un mayor p K ɑ s del nitrógeno del tropano (8,65 para la cocaína, 9,55 para el troparil y 11,95 para el análogo de vinilo 43a ), una menor solvatación acuosa y una menor flexibilidad conformacional se sumaron a una mayor afinidad de unión. [ah]

A pesar de la observación de una mayor estimulación, los feniltropanos carecen del efecto anestésico local bloqueador del canal de sodio que el benzoiloxi imparte a la cocaína. Además del efecto tópico, esto le da a la cocaína una afinidad para unirse a sitios en las áreas de transporte de sodio dependientes de dopamina y serotonina que son distintas y específicas de MAT en contraste con los canales de sodio generales; creando un mecanismo separado de afinidad relacional con los transportadores además de su inhibición de la recaptación de esos transportadores; esto es exclusivo del valor anestésico local en la cocaína y análogos con un sustituto similar para el benzoiloxi que deja intacta la capacidad de bloqueo del canal de sodio. Lo que hace que estos compuestos sean funcionalmente diferentes en su relación con MAT en contraste con los análogos de feniltropano a los que se les ha eliminado el puente anestésico local. [22] (Requiriendo que algunos de los iones de sodio sean bombeados desde el axón a través de Na+/K+-ATPasa ). Además, incluso se ha postulado que un papel crucial con respecto a la energía electrónica impartida a través de la sensibilización de voltaje (y por lo tanto el bloqueo del potencial de acción con una molécula capaz de intersecar su canal específico, en el caso de la cocaína un canal de sodio , que potencialmente sirve para recuantificar su carga) sobre un sitio de unión del receptor puede atenuar la influencia mediadora de la regulación inhibitoria que desempeñan los autorreceptores al ralentizar la liberación de neurotransmisores cuando se crea un eflujo a través de una instancia de agonismo por un compuesto; permitiendo que dicho eflujo continúe sin que el intento del cuerpo de mantener la homeostasis actúe de una manera tan fácilmente receptiva a su cambio conformacional. [23]

3β-Alquilfeniltropano y 3β-Análogos de alquenilo

El compuesto 224e , el análogo del 3 β -estireno, tuvo la mayor potencia en su grupo, mientras que el 224b y el 224c mostraron la mayor selectividad, siendo el 224b diez veces más potente que la cocaína para el transportador de dopamina. [aj]

Análogos del 6-alquil-3-benciltropano

NB Los derivados de bencilideno sirven como intermediarios sintéticos para los 6-alquil-3-benciltropanos y no se ha analizado su actividad biológica. Los compuestos 237a y 238a son el mismo compuesto, ya que ambos son los precursores de cada serie con un hidrógeno saturado en su respectivo lugar de sustitución.

2,3-pirimidino fusionado directo

cf. estrobamina (a la derecha) para un compuesto más eficaz como el que se muestra a continuación.

Análogos de cocaína directamente fusionados con di-heterobenceno (pirimidino) 2,3 y, por lo tanto, rigidizados. [26]

Homólogos de la cocaína con piperidina

Análogo de la cocaína triciclo benzoiloxi dibenceno. Véase el compuesto n.° 277 de benztropina , tropatepina, etc. [17 ]

cf. homólogos de feniltropano piperidina para compuestos con una conformación más optimizada que producen mayores afinidades cuando se unen a MAT.

Cocaínahaptenoanálogos

" GNC ", un análogo de la cocaína diseñado para minimizar la formación de estructuras no similares a la cocaína a través de su acoplamiento químico a las proteínas Ad; todo ello manteniendo el elemento de su determinante antigénico de la fracción de cocaína. [27]
Compuesto tetraédrico intermedio de hapteno de cocaína n.° 400

Los haptenos de cocaína que crean anticuerpos catalíticos requieren estados de transición como los que se observan in vivo . Los anticuerpos monoclonales generados contra el 402e acoplado a BSA aceleraron la tasa de hidrólisis de la cocaína en ~23.000 veces y eliminaron los efectos de refuerzo de la administración de cocaína en ratas. [30] [31] [32] [33]

Análogos intermedios estructurales/funcionales

Análogos de la piperidina

Un suceso relativamente reciente entre el folclore moderno tentativo que ha atravesado el círculo de rumores en su mayoría confinados a universidades y trivialidades de la cultura popular ha sido que la cocaína está a un elemento, o incremento molecular de peso o carga, etc., de la estructura molecular del azúcar. [37] Aunque tal afirmación es falsa como pretensión general, hay una superestructura basada en dextrosa que tiene una superposición vagamente similar con la cocaína que es "benzoil- beta - D -glucósido".

Análogos de la benzotropina (3α-difenilmetoxi tropano)

Inhibición a 10 μM

La unión de los análogos de la benztropina al DAT difiere significativamente de la de la cocaína y los feniltropanos. Las benztropinas se consideran ligandos "atípicos" del DAT porque estabilizan el DAT en una conformación orientada hacia adentro (cerrada hacia afuera), mientras que la cocaína y los feniltropanos estabilizan el DAT en una conformación orientada hacia afuera (abierta hacia afuera). Esta diferencia en la unión del DAT puede ser responsable de la falta de efectos conductuales similares a los de la cocaína observados en estudios animales y humanos de los análogos de la benztropina y otros inhibidores "atípicos" del DAT. [40] Los estudios de las relaciones estructura-actividad de la benztropina han demostrado que la afinidad y selectividad del DAT sobre otros transportadores de monoaminas se ve mejorada por la 4',4'-difluoración. Se descubrió que la modificación del sustituyente n del tropano mitiga los efectos anticolinérgicos de los análogos de la benztropina al reducir la afinidad M1 . [41] [42]

Análogos de la tropanil isoxazolina

El compuesto 7a ( 3'-metoxi-8-metil-espiro(8-azabiciclo(3.2.1)octano-3,5'(4'H)-isoxazol ) mejora alostéricamente la unión de SERT a otros ligandos de recaptación. El compuesto 7a se interpreta como un efecto alostérico potenciador (al revelar el sitio de ligando del área de captación de serotonina configurado ocluido en la superficie del transportador que permite la unión por ligando exógeno, cuando SERT está conformado de otra manera de manera transicional donde un ligando SERT no puede unirse, este efecto con el compuesto en cuestión ocurre) a concentraciones de 10 μM a 30 μM (donde actúa interconvirtiendo el estado conformacional de los SERT no expuestos a los que exponen el sitio de unión del ISRS a través de un cambio al equilibrio del MAT) mientras ejerce un efecto ortostérico inhibidor cuando las concentraciones alcanzan >30 μM y más.

7a es el único compuesto conocido que modula alostéricamente SERT de tal manera dentro de condiciones in vitro ( se ha demostrado que la tianeptina hace algo similar, pero solo ha mostrado eficacia al hacerlo en muestras de tejido vivo in vivo ). Considerando su inhibición no competitiva de los transportadores de 5-HT disminuyendo Vmax con un pequeño cambio en la Km para la serotonina , estabilizando supuestamente la conformación orientada al citoplasma de SERT: en tal sentido se considera que tiene el perfil de efecto opuesto al del fármaco antiadicción ibogaína (salvo por la función por la que se cree que están mediadas sus propiedades antiadictivas, es decir, el bloqueo del canal nicotínico α3β4 . cf. 18-Metoxicornaridina para tal actividad nicotinérgica sin la misma afinidad por SERT). [44] El compuesto 11a posee efectos similares, pero actúa sobre el DAT. De manera similar, tales consideraciones periféricas de DAT (cuando, como sucede a menudo, se consideran conformacionales en lugar de explicarse de otro modo como electrostáticas) pueden constituir la diferencia en afinidad, a través de la ocultación alosértica, entre el feniltropano de ciclopentil-rutenio en su diferencia con el cromo-tricarbonilo.

Análogos de aminas alicíclicas

Dihidroimidazoles

Posibles sustituciones de la estructura molecular del Mazindol .

Ver: Lista de análogos de Mazindol

El mazindol suele considerarse un inhibidor tetracíclico de la recaptación de dopamina no habituante (en humanos y algunos otros mamíferos, pero sí lo es, por ejemplo , en los beagles [av] ) (de clasificación un tanto espuria en el primero).

Se trata de un análogo funcionalmente débil que se utiliza en la investigación de la cocaína; en gran parte debido a que la N -etilmaleimida es capaz de inhibir aproximadamente el 95% de la unión específica de [ 3H ]Mazindol a los residuos del sitio(s) de unión MAT, sin embargo, dicho efecto de 10 mM de N -etilmaleimida fue impedido en su totalidad por sólo 10 μM de cocaína. Mientras que ni 300 μM de dopamina ni D -anfetamina ofrecieron suficiente protección para contrastar la eficacia de la cocaína. [aw]

Anestésicos locales (normalmente no estimulantes del SNC)

En estudios realizados con animales, algunos anestésicos locales han mostrado propiedades inhibidoras residuales de la recaptación de dopamina , [46] aunque normalmente no se trata de los que se encuentran fácilmente disponibles. Se espera que sean más cardiotóxicos que los feniltropanos. Por ejemplo, la dimetocaína tiene efectos estimulantes del comportamiento (y por lo tanto no se enumeran aquí a continuación) si se toma una dosis que es diez veces la cantidad de cocaína. La dimetocaína es equipotente a la cocaína en términos de su equivalencia anestésica. [46] Se ha demostrado que el "rescate" intralipidico revierte los efectos cardiotóxicos de los bloqueadores de los canales de sodio y presumiblemente también esos efectos cuando se administra cocaína por vía intravenosa.

Véase también

Cinamato de metilecgonina , un alcaloide considerado ampliamente inactivo por sí mismo, pero que se postula que es activo bajo pirólisis. ( cf. análogo de alquilfeniltropano "224e") Sin embargo, se encuentra en patentes de estructuras análogas de cocaína activas. [48] [49]

Análogos comunes a los D - RA prototípicos :

Notas (incluidas las ubicaciones específicas de las citas dentro de las referencias utilizadas)

  1. ^ [1] ←Página #969 (página 45 del artículo) §III. ¶1. Línea final. Última oración.
  2. ^ [1] ←Página #1,018 (página 94 del artículo) 2da columna, 2do párrafo.
  3. ^ [1] ←Página #940 (página 16 del artículo) debajo de la Tabla 8, encima del §4
  4. ^ [1] ←Página #970 (página 46 del artículo) Tabla 27. Figura 29.
  5. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30. & Página #973 (página 49 del artículo) Tabla 28.
  6. ^ [1] ←Página #982 (página 58 del artículo)
  7. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #973 (página 49 del artículo) Tabla 28
  8. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #973 (página 49 del artículo) Tabla 28
  9. ^ [1] ←Página #972 (página 48 del artículo) ¶2, Línea 10.
  10. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #973 (página 49 del artículo) Tabla 28
  11. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #971 (página 47 del artículo) Figura 30 y Página #973 (página 49 del artículo) Tabla 28
  12. ^ [1] ←Página #973 (página 49 del artículo) §C. & Página #974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página #976 (página 52 del artículo) Tabla 29.
  13. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) ¶ Final (5.º), Segunda línea.
  14. ^ [1] ←Página #975 (página 51 del artículo) Primer ¶, primera línea.
  15. ^ [1] ←Página #975 (página 51 del artículo) Primer ¶, 4ta línea.
  16. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Primera columna (izquierda), tercera ¶
  17. ^ [1] ←Página n.° 937 (página 13 del artículo) Segunda columna (derecha), primer ¶. Arriba/antes del §2
  18. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Primera columna (izquierda), cuarta ¶
  19. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Figura 31 y Página #977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
  20. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Figura 31 y Página #977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
  21. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Figura 31 y Página #977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
  22. ^ [1] ←Página #974 (página 50 del artículo) Figura 31 y Página #977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
  23. ^ [1] ←Página #976 (página 52 del artículo)
  24. ^ [1] ←Página #978 (página 54 del artículo) §D y Página #980 (página 56 del artículo) Figura 33 y Página #981 (página 57 del artículo) Tabla 32.
  25. ^ [1] ←Página #964 (página 39 del artículo) Tabla 23.
  26. ^ [1] ←Página #980 (página 56 del artículo) Esquema 52.
  27. ^ [1] ←Página #963 (página 39 del artículo) 2da columna (lado derecho), 2do párrafo.
  28. ^ [1] ← Página #967 (página 43 del artículo) §C. & Página #967 (página 43 del artículo) Tabla 25
  29. ^ [1] ←Página #982 (página 58 del artículo) §G y Página #983 (página 59 del artículo) Figura 36 y Página #984 (página 60 del artículo) Tabla 35.
  30. ^ [1] ←Página #979 (página 55 del artículo) Tabla 31.
  31. ^ [1] ←Página #981 (página 57 del artículo) §E y Página #982 (página 58 del artículo) Tabla 33.
  32. ^ [1] ←Página #970 (página 46 del artículo) §B, línea 10
  33. ^ [1] ←Página #971 (página 47 del artículo) 1er ¶, línea 10
  34. ^ [1] ←Página #949 (página 25 del artículo) 3er ¶, línea 20
  35. ^ [1] ←Página #982 (página 58 del artículo) §F, Tabla 34 y Figura 35.
  36. ^ [1] ←Página #982 (página 58 del artículo) 3er ¶, líneas 2, 5 y 6.
  37. ^ [1] ←Página #984 (página 60 del artículo) Figura 37.
  38. ^ [1] ←Página #984 (página 60 del artículo) §H, Figura 37 y Página #985 (página 61 del artículo) Tabla 36.
  39. ^ [1] ←Página #984 (página 60 del artículo) Esquema 56.
  40. ^ [1] ←Página #986 (página 62 del artículo) §I, Tabla 37 y Esquema 58
  41. ^ [1] ←Página #1,014 (página 90 del artículo) §VIII, A. Figura 59.
  42. ^ [1] ←Página #1,016 (página 92 ​​del artículo) Figura 60.
  43. ^ [1] ←Página #987 (página 63 del artículo) §IV, Figura 39 y Página #988 (página 64 del artículo) Tabla 38.
  44. ^ [1] ←Página #987 (página 63 del artículo) Figura 40, Página #988 (página 64 del artículo) §B y Página #989 (página 65 del artículo) Tabla 39.
  45. ^ [1] ←Página #987 (página 63 del artículo) Figura 41, Página #989 (página 65 del artículo) §C y Página #990 (página 66 del artículo) Tabla 40.
  46. ^ [1] ←Página #988 (página 64 del artículo) Figura 42, Página #990 (página 66 del artículo) §2 y Página #992 (página 68 del artículo) Tabla 41.
  47. ^ [1] ←Página #988 (página 64 del artículo) Figura 43, Página #992 (página 68 del artículo) §3 y Tabla 42.
  48. ^ [1] ←Página #1,011 (página 87 del artículo) §VII (7) 1er ¶.
  49. ^ [1] ←Página #969 (página 45 del artículo) 2da columna (lado derecho) 2da ¶ .

Referencias

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