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Histona desacetilasa

Las histonas desacetilasas ( EC 3.5.1.98, HDAC ) son una clase de enzimas que eliminan grupos acetilo (O=C-CH3 ) de un aminoácido ε-N-acetil lisina tanto en proteínas histonas como no histonas . [2] Las HDAC permiten que las histonas envuelvan el ADN con mayor fuerza. [3] Esto es importante porque el ADN está envuelto alrededor de histonas y la expresión del ADN está regulada por la acetilación y desacetilación. La acción de la HDAC es opuesta a la de la histona acetiltransferasa . Las proteínas HDAC ahora también se denominan lisina desacetilasas (KDAC), para describir su función en lugar de su objetivo, que también incluye proteínas no histonas . [4] En general, suprimen la expresión genética. [5]

Súper familia HDAC

Junto con las acetilpoliamina amidohidrolasas y las proteínas de utilización de acetoína, las histonas desacetilasas forman una antigua superfamilia de proteínas conocida como superfamilia de histonas desacetilasas. [6]

Clases de HDAC en eucariotas superiores

Las HDAC se clasifican en cuatro clases según la homología de secuencia con las enzimas originales de la levadura y la organización del dominio: [7]

Las HDAC (excepto la clase III) contienen zinc y se conocen como histonas desacetilasas dependientes de Zn 2+ . [9] Presentan un pliegue de arginasa clásico y son estructural y mecánicamente distintos de las sirtuinas (clase III), que se pliegan en una arquitectura de Rossmann y dependen de NAD + . [10]

Subtipos

Las proteínas HDAC se agrupan en cuatro clases (ver arriba) según su función y similitud de secuencia de ADN. Las clases I, II y IV se consideran HDAC "clásicas" cuyas actividades son inhibidas por la tricostatina A (TSA) y tienen un sitio activo dependiente de zinc, mientras que las enzimas de clase III son una familia de proteínas dependientes de NAD + conocidas como sirtuinas y no se ven afectadas. por la TSA. [11] Los homólogos de estos tres grupos se encuentran en la levadura y tienen los nombres: dependencia reducida de potasio 3 (Rpd3), que corresponde a la Clase I; histona desacetilasa 1 (hda1), correspondiente a la Clase II; y regulador de información silencioso 2 ( Sir2 ), correspondiente a la Clase III. La clase IV contiene solo una isoforma (HDAC11), que no es altamente homóloga ni con las enzimas de levadura Rpd3 ni con hda1, [12] y, por lo tanto, HDAC11 se asigna a su propia clase. Las enzimas de Clase III se consideran un tipo separado de enzima y tienen un mecanismo de acción diferente; estas enzimas dependen de NAD + , mientras que las HDAC de otras clases requieren Zn 2+ como cofactor. [13]

Evolución

Las HDAC se conservan a lo largo de la evolución y muestran ortólogos en todos los eucariotas e incluso en Archaea . Todos los eucariotas superiores, incluidos los vertebrados, las plantas y los artrópodos, poseen al menos una HDAC por clase, mientras que la mayoría de los vertebrados portan las 11 HDAC canónicas, con la excepción del pez óseo, que carece de HDAC2 pero parece tener una copia adicional de HDAC11, denominada HDAC12. . Las plantas transportan HDAC adicionales en comparación con los animales, supuestamente para llevar a cabo la regulación transcripcional más compleja que requieren estos organismos sésiles. Las HDAC parecen derivar de un dominio ancestral de unión a acetilo, ya que se han encontrado homólogos de HDAC en bacterias en forma de proteínas de utilización de acetoína (AcuC). [3]

Representación de árbol filogenético topológico de 226 miembros de la familia de proteínas HDAC. [3]

Distribución subcelular

Dentro de las HDAC de clase I, las HDAC 1, 2 y 3 se encuentran principalmente en el núcleo, mientras que la HDAC8 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma y también está asociada a la membrana. Las HDAC de clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 y 10) pueden entrar y salir del núcleo, dependiendo de diferentes señales. [14] [15]

HDAC6 es una enzima citoplasmática asociada a microtúbulos. HDAC6 desacetila tubulina , Hsp90 y cortactina , y forma complejos con otras proteínas asociadas y, por lo tanto, participa en una variedad de procesos biológicos. [dieciséis]

Función

Modificación de histonas

Las colas de histonas normalmente están cargadas positivamente debido a los grupos amina presentes en sus aminoácidos lisina y arginina . Estas cargas positivas ayudan a las colas de histonas a interactuar y unirse a los grupos fosfato cargados negativamente en la columna vertebral del ADN. La acetilación , que ocurre normalmente en una célula, neutraliza las cargas positivas de la histona al cambiar las aminas en amidas y disminuye la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta disminución de la unión permite la expansión de la cromatina , lo que permite que se lleve a cabo la transcripción genética. Las histonas desacetilasas eliminan esos grupos acetilo, aumentando la carga positiva de las colas de histonas y fomentando la unión de alta afinidad entre las histonas y el esqueleto del ADN. El aumento de la unión al ADN condensa la estructura del ADN, impidiendo la transcripción.

La histona desacetilasa participa en una serie de vías dentro del sistema vivo. Según la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto ( KEGG ), estos son:

Algunas señales de activación en un nucleosoma . Los nucleosomas constan de cuatro pares de proteínas histonas en una región central estrechamente ensamblada y hasta un 30% de cada histona permanece en una cola poco organizada (solo se muestra una cola de cada par). El ADN está envuelto alrededor de las proteínas centrales de las histonas en los cromosomas . Las lisinas (K) se designan con un número que muestra su posición como, por ejemplo (K4), que indica la lisina como el cuarto aminoácido del extremo amino (N) de la cola en la proteína histona. Las metilaciones {Me} y las acetilaciones [Ac] son ​​modificaciones postraduccionales comunes en las lisinas de las colas de histonas.
Algunas señales de represión en un nucleosoma .

La acetilación de histonas juega un papel importante en la regulación de la expresión genética. La cromatina hiperacetilada es transcripcionalmente activa y la cromatina hipoacetilada es silenciosa. Un estudio en ratones encontró que un subconjunto específico de genes de ratón (7%) estaba desregulado en ausencia de HDAC1. [17] Su estudio también encontró una interferencia regulatoria entre HDAC1 y HDAC2 y sugiere una nueva función para HDAC1 como coactivador transcripcional. Se encontró que la expresión de HDAC1 aumentaba en la corteza prefrontal de sujetos con esquizofrenia, [18] correlacionándose negativamente con la expresión del ARNm de GAD67 .

Efectos no histónicos

Es un error considerar las HDAC únicamente en el contexto de la regulación de la transcripción genética mediante la modificación de las histonas y la estructura de la cromatina, aunque esa parece ser la función predominante. La función, actividad y estabilidad de las proteínas pueden controlarse mediante modificaciones postraduccionales . La fosforilación de proteínas es quizás la modificación más estudiada y comprendida en la que ciertos residuos de aminoácidos se fosforilan por la acción de proteínas quinasas o se desfosforilan por la acción de fosfatasas . La acetilación de residuos de lisina está surgiendo como un mecanismo análogo, en el que las acetilasas y desacetilasas actúan sobre proteínas distintas de las histonas. [19] Es en este contexto que se está descubriendo que las HDAC interactúan con una variedad de proteínas no histonas; algunas de ellas son factores de transcripción y correguladores , otras no. Tenga en cuenta los siguientes cuatro ejemplos:

Estos son solo algunos ejemplos de funciones no histonas ni cromatina que emergen constantemente para las HDAC.

Inhibidores de HDAC

Los inhibidores de la histona desacetilasa (IDH) tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, por ejemplo, el ácido valproico . En tiempos más recientes, los IDH se están estudiando como mitigador o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas . [27] [28] [29] También en los últimos años, ha habido un esfuerzo por desarrollar IDH para la terapia del cáncer. [30] [31] Vorinostat (SAHA) fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) en los que han fracasado tratamientos anteriores. En 2009 se aprobó un segundo IDH, Istodax ( romidepsina ), para pacientes con CTCL. Los mecanismos exactos por los que pueden actuar los compuestos no están claros, pero se proponen vías epigenéticas . [32] Además, un ensayo clínico está estudiando los efectos del ácido valproico en las reservas latentes del VIH en personas infectadas. [33] Actualmente se están investigando los HDI como quimiosensibilizadores para quimioterapia citotóxica o radioterapia, o en asociación con inhibidores de la metilación del ADN basados ​​en sinergia in vitro. [34] Se han desarrollado IDH selectivos de isoformas que pueden ayudar a dilucidar el papel de las isoformas individuales de HDAC. [35] [36] [37] [29]

Los inhibidores de HDAC tienen efectos sobre proteínas no histonas que están relacionadas con la acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de estas moléculas y, por tanto, aumentar o reprimir su actividad. Para los cuatro ejemplos dados anteriormente (ver Función ) sobre HDAC que actúan sobre proteínas no histonas, en cada uno de esos casos el inhibidor de HDAC Tricostatina A (TSA) bloquea el efecto. Se ha demostrado que los HDI alteran la actividad de muchos factores de transcripción, incluidos ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE , TCF , YY1. [38] [39]

Se ha demostrado en ratones que el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta la expresión genética de FOXO3a mediante la inhibición de la histona desacetilasa. [40]

Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden modular la latencia de algunos virus, lo que resulta en una reactivación. [41] Se ha demostrado que esto ocurre, por ejemplo, con una infección latente por herpesvirus-6 humano .

Los inhibidores de la histona desacetilasa han mostrado actividad contra ciertas especies y estadios de Plasmodium , lo que puede indicar que tienen potencial en el tratamiento de la malaria. Se ha demostrado que los HDI acumulan histona acetilada H3K9/H3K14, un objetivo posterior de los HDAC de clase I. [42]

Ver también

Referencias

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enlaces externos