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Corregulador de la transcripción

En biología molecular y genética , los correguladores de la transcripción son proteínas que interactúan con factores de transcripción para activar o reprimir la transcripción de genes específicos. [1] Los correguladores de la transcripción que activan la transcripción génica se denominan coactivadores, mientras que los que la reprimen se conocen como correpresores . El mecanismo de acción de los correguladores de la transcripción es modificar la estructura de la cromatina y, por lo tanto, hacer que el ADN asociado sea más o menos accesible a la transcripción. En los seres humanos se conocen desde varias docenas hasta varios cientos de correguladores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda realizar la caracterización de una proteína como corregulador. [2] Una clase de correguladores de la transcripción modifica la estructura de la cromatina a través de la modificación covalente de las histonas . Una segunda clase dependiente de ATP modifica la conformación de la cromatina. [3]

Acetiltransferasas de histonas

El ADN nuclear normalmente está estrechamente envuelto alrededor de las histonas, lo que hace que el ADN sea inaccesible para la maquinaria de transcripción general y, por lo tanto, esta estrecha asociación impide la transcripción del ADN. A pH fisiológico, el componente de fosfato de la cadena principal del ADN se desprotona, lo que le da al ADN una carga neta negativa. Las histonas son ricas en residuos de lisina que, a pH fisiológico, están protonados y, por lo tanto, cargados positivamente. La atracción electrostática entre estas cargas opuestas es en gran parte responsable de la estrecha unión del ADN a las histonas.

Muchas proteínas coactivadoras tienen actividad catalítica intrínseca de la histona acetiltransferasa (HAT) o reclutan otras proteínas con esta actividad a los promotores . Estas proteínas HAT son capaces de acetilar el grupo amino en la cadena lateral de los residuos de lisina de la histona, lo que hace que la lisina sea mucho menos básica, no esté protonada a pH fisiológico y, por lo tanto, neutraliza las cargas positivas en las proteínas histonas. Esta neutralización de carga debilita la unión del ADN a las histonas, lo que hace que el ADN se desenrolle de las proteínas histonas y, por lo tanto, aumenta significativamente la tasa de transcripción de este ADN.

Muchos correpresores pueden reclutar enzimas desacetilasas de histonas (HDAC) para los promotores. Estas enzimas catalizan la hidrólisis de los residuos de lisina acetilada, restaurando la carga positiva de las proteínas histonas y, por lo tanto, el vínculo entre la histona y el ADN. PELP-1 puede actuar como correpresor transcripcional para factores de transcripción en la familia de receptores nucleares , como los receptores de glucocorticoides . [4]

Coactivadores de receptores nucleares

Los receptores nucleares se unen a los coactivadores de una manera dependiente del ligando. Una característica común de los coactivadores de receptores nucleares es que contienen uno o más motivos de unión LXXLL (una secuencia contigua de 5 aminoácidos donde L = leucina y X = cualquier aminoácido) denominados cajas NR (receptor nuclear). Se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X que los motivos de unión LXXLL se unen a una ranura en la superficie del dominio de unión del ligando de los receptores nucleares. [5] Algunos ejemplos incluyen:

Correpresores de receptores nucleares

Las proteínas correpresoras también se unen a la superficie del dominio de unión del ligando de los receptores nucleares, pero a través de un motivo LXXXIXXX(I/L) de aminoácidos (donde L = leucina, I = isoleucina y X = cualquier aminoácido). [7] Además, los compresores se unen preferentemente a la forma apo (libre de ligando) del receptor nuclear (o posiblemente al receptor unido al antagonista).

Activadores/represores de doble función

Factores de remodelación dependientes de ATP

Véase también

Referencias

  1. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). "El intercambio de correguladores en las funciones transcripcionales de los receptores nucleares". Genes Dev . 14 (2): 121–41. doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID  10652267. S2CID  12793980.
  2. ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (enero de 2011). "TcoF-DB: base de datos de dragones para cofactores de transcripción humanos y proteínas que interactúan con factores de transcripción". Nucleic Acids Res . 39 (número de la base de datos): D106-10. doi :10.1093/nar/gkq945. PMC 3013796 . PMID  20965969. 
  3. ^ Kingston RE, Narlikar GJ (1999). "Remodelación y acetilación dependientes de ATP como reguladores de la fluidez de la cromatina". Genes Dev . 13 (18): 2339–52. doi : 10.1101/gad.13.18.2339 . PMID  10500090.
  4. ^ ab Choi YB, Ko JK, Shin J (2004). "El correpresor transcripcional, PELP1, recluta a HDAC2 y enmascara las histonas utilizando dos dominios separados". J Biol Chem . 279 (49): 50930–41. doi : 10.1074/jbc.M406831200 . PMID  15456770.
  5. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). "La base estructural del reconocimiento del receptor/coactivador de estrógeno y el antagonismo de esta interacción por el tamoxifeno". Cell . 95 (7): 927–37. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID  9875847. S2CID  10265320.
  6. ^ Vadlamudi RK, Wang RA, Mazumdar A, Kim Y, Shin J, Sahin A, Kumar R (2001). "Clonación molecular y caracterización de PELP1, un nuevo corregulador humano del receptor de estrógeno alfa". J Biol Chem . 276 (41): 38272–9. doi : 10.1074/jbc.M103783200 . PMID  11481323.
  7. ^ Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, Parks DJ, Moore JT, Kliewer SA, Willson TM, Stimmel JB (2002). "Base estructural para el reclutamiento de correpresores nucleares mediado por antagonistas por PPARalfa". Nature . 415 (6873): 813–7. Bibcode :2002Natur.415..813X. doi :10.1038/415813a. PMID  11845213. S2CID  4402122.

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