La romidepsina , que se comercializa bajo la marca Istodax , es un agente anticancerígeno utilizado en el linfoma cutáneo de células T (CTCL) y otros linfomas periféricos de células T (PTCL). La romidepsina es un producto natural obtenido de la bacteria Chromobacterium violaceum y actúa bloqueando las enzimas conocidas como histonas desacetilasas , induciendo así la apoptosis . [2] A veces se la denomina depsipéptido , en honor a la clase de moléculas a la que pertenece. La romidepsina es propiedad de Gloucester Pharmaceuticals, una parte de Celgene . [3]
La romidepsina fue reportada por primera vez en la literatura científica en 1994, por un equipo de investigadores de Fujisawa Pharmaceutical Company (ahora Astellas Pharma ) en Tsukuba , Japón, quienes la aislaron en un cultivo de Chromobacterium violaceum de una muestra de suelo obtenida en la prefectura de Yamagata . [4] Se encontró que tenía poca o ninguna actividad antibacteriana, pero era potentemente citotóxica contra varias líneas de células cancerosas humanas , sin efecto sobre las células normales; estudios en ratones encontraron posteriormente que también tenía actividad antitumoral in vivo . [4]
La primera síntesis total de romidepsina fue realizada por investigadores de Harvard y publicada en 1996. [5] Su mecanismo de acción fue dilucidado en 1998, cuando investigadores de Fujisawa y la Universidad de Tokio descubrieron que era un inhibidor de la histona desacetilasa con efectos similares a los de la tricostatina A. [6]
Los estudios de fase I de la romidepsina, inicialmente con el nombre en código FK228 y FR901228, comenzaron en 1997. [7] Se realizaron ensayos de fase II y fase III para una variedad de indicaciones. Los resultados más significativos se encontraron en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) y otros linfomas periféricos de células T (PTCL). [7]
En 2004, la romidepsina recibió la designación Fast Track de la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T, y el estatus de medicamento huérfano de la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos para la misma indicación. [7]
La FDA aprobó la romidepsina para el linfoma cutáneo de células T en noviembre de 2009 [8] y aprobó la romidepsina para otros linfomas periféricos de células T (PTCL) en junio de 2011. [9]
Un ensayo aleatorizado de fase III de romidepsina + quimioterapia CHOP vs quimioterapia CHOP para pacientes con linfoma periférico de células T arrojó resultados negativos y no tuvo un impacto significativo en la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general. [10]
En 2014, PLOS Pathogens publicó un estudio en el que se utilizó romidepsina en un ensayo diseñado para reactivar el virus del VIH latente con el fin de agotar el reservorio del VIH. Las células T infectadas de forma latente se expusieron in vitro y ex vivo a romidepsina, lo que provocó un aumento de los niveles detectables de ARN del VIH asociado a las células. El ensayo también comparó el efecto de la romidepsina con otro inhibidor de la histona desacetilasa, el vorinostat [11].
Un estudio que incluyó romidepsina en un estudio con animales mostró que un tratamiento breve con bajas cantidades de romidepsina podría revertir los déficits sociales en un modelo de autismo en ratones. [12]
En un ensayo de fase II de romidepsina en pacientes con linfoma cutáneo de células T o linfoma de células T, se observó un aumento de la acetilación de histonas en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) que se prolongó durante 4 a 48 horas. La expresión del gen ABCB1, un marcador de la expresión génica inducida por romidepsina, también aumentó tanto en las PBMC como en las muestras de biopsia tumoral. El aumento de la expresión génica tras el aumento de la acetilación de histonas es un efecto esperado de un inhibidor de HDAC. También se detectó un aumento de la hemoglobina F (otro marcador sustituto de los cambios de expresión génica resultantes de la inhibición de HDAC) en la sangre después de la administración de romidepsina, y la acetilación persistente de histonas se asoció inversamente con la depuración del fármaco y directamente con la respuesta del paciente a la terapia. [13]
La dosis aprobada de romidepsina tanto en el linfoma cutáneo de células T como en el linfoma de células T es una administración intravenosa de 14 mg/m2 durante cuatro horas los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días. [6] Este ciclo debe repetirse siempre que el paciente siga beneficiándose y tolerando la terapia. Es posible reducir la dosis a 10 mg/m2 en algunos pacientes que experimenten toxicidades de alto grado.
En ensayos con pacientes con cánceres avanzados, la romidepsina mostró una farmacocinética lineal en dosis que oscilaron entre 1,0 y 24,9 mg/m2 cuando se administró por vía intravenosa durante cuatro horas. [14] La edad, la raza, el sexo, la insuficiencia renal leve a grave y la insuficiencia hepática leve a moderada no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de la romidepsina. No se observó acumulación de la concentración plasmática después de dosis repetidas. [6]
La romidepsina actúa como un profármaco y el enlace disulfuro sufre una reducción dentro de la célula para liberar un tiol que se une al zinc . [4] [15] [16] El tiol se une a un átomo de zinc en el bolsillo de unión de la histona desacetilasa dependiente de Zn para bloquear su actividad. Por lo tanto, es un inhibidor de HDAC . Muchos inhibidores de HDAC son tratamientos potenciales para el cáncer a través de la capacidad de restaurar epigenéticamente la expresión normal de genes supresores de tumores, lo que puede resultar en la detención del ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis . [17]
El uso de romidepsina se asocia uniformemente con efectos adversos . [18] En ensayos clínicos, los más comunes fueron náuseas y vómitos , fatiga , infección , pérdida de apetito y trastornos sanguíneos (incluida anemia , trombocitopenia y leucopenia ). También se ha asociado con infecciones y con alteraciones metabólicas (como niveles anormales de electrolitos ), reacciones cutáneas, percepción alterada del gusto y cambios en la conducción eléctrica cardíaca . [18]
