Los inhibidores de la histona desacetilasa ( inhibidores de HDAC , HDACi , HDI ) son compuestos químicos que inhiben las histonas desacetilasas . Dado que la desacetilación de las histonas produce heterocromatina transcripcionalmente silenciada , los HDI pueden hacer que la cromatina sea más activa transcripcionalmente e inducir cambios epigenómicos .
Los inhibidores de la proteasa tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos , como el ácido valproico . Desde al menos 2003 se han investigado como posibles tratamientos para el cáncer, [1] [2] enfermedades parasitarias [3] e inflamatorias. [4]
Para llevar a cabo la expresión genética, una célula debe controlar el enrollamiento y desenrollado del ADN alrededor de las histonas . Esto se logra con la ayuda de las histonas acetil transferasas (HAT), que acetilan los residuos de lisina en las histonas centrales, lo que conduce a una eucromatina menos compacta y más activa transcripcionalmente , y, por el contrario, las acciones de las histonas desacetilasas (HDAC), que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina, lo que conduce a la formación de una cromatina condensada y silenciada transcripcionalmente. La modificación reversible de las colas terminales de las histonas centrales constituye el principal mecanismo epigenético para remodelar la estructura de la cromatina de orden superior y controlar la expresión genética . Los inhibidores de HDAC (HDI) bloquean esta acción y pueden resultar en la hiperacetilación de las histonas, lo que afecta la expresión genética. [5] [6] [7] La cromatina abierta resultante de la inhibición de las histonas desacetilasas puede resultar en la regulación positiva o la represión de los genes. [7]
A partir de 2015, los inhibidores de la histona desacetilasa eran una "nueva" clase de agentes citostáticos que inhiben la proliferación de células tumorales en cultivo e in vivo al inducir la detención del ciclo celular, la diferenciación y/o la apoptosis. Los inhibidores de la histona desacetilasa ejercen sus efectos antitumorales mediante la inducción de cambios en la expresión de oncogenes o supresores tumorales mediante la modulación de la acetilación/desacetilación de histonas y/o proteínas no histónicas, como los factores de transcripción. [8] La acetilación y desacetilación de histonas desempeñan papeles importantes en la modulación de la topología de la cromatina y la regulación de la transcripción génica. La inhibición de la histona desacetilasa induce la acumulación de histonas hiperacetiladas en el núcleo del nucleosoma en la mayoría de las regiones de la cromatina, pero afecta la expresión de solo un pequeño subconjunto de genes, lo que lleva a la activación transcripcional de algunos genes, pero a la represión de un número igual o mayor de otros genes. Las proteínas no histonas, como los factores de transcripción, también son objetivos de la acetilación con diversos efectos funcionales. La acetilación mejora la actividad de algunos factores de transcripción, como el supresor tumoral p53 y el factor de diferenciación eritroide GATA1, pero puede reprimir la actividad transcripcional de otros, incluido el factor de células T y el coactivador ACTR . Estudios recientes [...] han demostrado que el receptor de estrógeno alfa (ERalfa) puede hiperacetilarse en respuesta a la inhibición de la histona desacetilasa, suprimiendo la sensibilidad al ligando y regulando la activación transcripcional por los inhibidores de la histona desacetilasa. [9] La conservación del motivo ER-alfa acetilado en otros receptores nucleares sugiere que la acetilación puede desempeñar un papel regulador importante en diversas funciones de señalización del receptor nuclear. Varios inhibidores de la histona desacetilasa estructuralmente diversos han demostrado una potente eficacia antitumoral con poca toxicidad in vivo en modelos animales. Actualmente, existen varios compuestos en fase temprana de desarrollo clínico como posibles tratamientos para cánceres sólidos y hematológicos, tanto como monoterapia como en combinación con citotóxicos y agentes de diferenciación”. [10]
En función de su homología de dominios accesorios con las histonas desacetilasas de levadura , las 18 histonas desacetilasas humanas conocidas hasta 2015 se clasificaron en cuatro grupos (I-IV): [11]
Los HDI "clásicos" actúan exclusivamente sobre las HDAC de clase I, II y IV uniéndose al dominio catalítico que contiene cinc de las HDAC. Estos HDI clásicos pueden clasificarse en varios grupos denominados según la fracción química que se une al ion cinc (excepto los tetrapéptidos cíclicos que se unen al ion cinc con un grupo tiol). A partir de 2005, algunos ejemplos en orden decreciente de la afinidad de unión típica al cinc eran: [12]
A partir de 2007, los HDI de "segunda generación" incluían los ácidos hidroxámicos : tricostatina A , vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), resminostat , abexinostat , givinostat , LAQ824, ivaltinostat y panobinostat (LBH589); y las benzamidas : entinostat (MS-275), tacedinalina (CI994), zabadinostat y mocetinostat (MGCD0103). [13] [14]
Las HDAC de clase III de sirtuina dependen de NAD+ y, por lo tanto, son inhibidas por la nicotinamida , así como por los derivados de NAD, dihidrocumarina, naftopiranona y 2-hidroxinaftaldehídos. [15]
No se debe considerar que los HDI actúan únicamente como inhibidores enzimáticos de los HDAC. Se sabe que una gran variedad de factores de transcripción no histónicos y correguladores transcripcionales se modifican por acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de las moléculas efectoras no histónicas y, por lo tanto, aumentar o reprimir la transcripción de genes por este mecanismo. Algunos ejemplos incluyen: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1, NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , etc. [12] [16] [17]
Los HDI tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos. El principal ejemplo de esto es el ácido valproico , comercializado como fármaco bajo los nombres comerciales Depakene , Depakote y Divalproex . A partir de 2008, los HDI se estaban estudiando como un mitigador de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington . [18] La mejora de la formación de la memoria aumentó en ratones a los que se les administró vorinostat , o mediante la eliminación genética del gen HDAC2 en ratones. [19] Si bien eso puede tener relevancia para la enfermedad de Alzheimer, se demostró que algunos déficits cognitivos se restauraron en ratones transgénicos reales con un modelo de enfermedad de Alzheimer (3xTg-AD) mediante nicotinamida administrada por vía oral, un HDI competitivo de las sirtuinas de clase III. [20]
La investigación de 2012 sobre las causas de la depresión destacó algunas posibles interacciones entre genes y ambiente que podrían explicar por qué después de mucha investigación, no han surgido genes o loci específicos que indiquen riesgo de depresión [21] Los estudios de 2016 estiman que incluso después de tratamientos sucesivos con múltiples antidepresivos, casi el 35% de los pacientes no lograron la remisión, [22] lo que sugiere que podría haber un componente epigenético en la depresión que no se aborda con tratamientos farmacológicos. Los estresores ambientales, a saber, el estrés traumático en la infancia , como la privación materna y el abuso en la primera infancia, se han estudiado por su conexión con un alto riesgo de depresión en la edad adulta. En modelos animales, se ha demostrado que estos tipos de trauma tienen efectos significativos en la acetilación de histonas , particularmente en loci de genes que tienen una conexión conocida con la regulación del comportamiento y el estado de ánimo. [21] [23] La investigación de 2011 se centró en el uso de la terapia HDI para la depresión después de que los estudios en pacientes deprimidos en medio de un episodio depresivo encontraron una mayor expresión de ARNm de HDAC2 y HDAC5 en comparación con los controles y los pacientes en remisión. [23]
A partir de 2011, se han estudiado varios HDI por su conexión con la regulación del estado de ánimo y la conducta, cada uno con efectos diferentes y específicos en la regulación de varios genes. Los genes más estudiados incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), ambos ayudan a regular el crecimiento y la salud de las neuronas , cuya regulación negativa puede ser un síntoma de depresión. [23] Múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con un HDI ayuda a regular positivamente la expresión de BDNF: el ácido valproico, comúnmente utilizado para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar [22] , así como el butirato de sodio [23], ambos aumentaron la expresión de BDNF en modelos animales de depresión. Un estudio que rastreó los niveles de GDNF en el estriado ventral encontró una mayor expresión genética tras el tratamiento con SAHA . [22]
La investigación preclínica sobre el uso de HDI para tratar la depresión utiliza roedores para modelar la depresión humana. La prueba de suspensión de la cola (TST) y la prueba de natación forzada (FST) miden el nivel de derrota en roedores, generalmente después del tratamiento con estrés crónico, que refleja los síntomas de la depresión humana. Junto con las pruebas de los niveles de ARNm de HDAC, la acetilación y la expresión genética, estas pruebas de comportamiento se comparan con controles para determinar si el tratamiento ha tenido éxito o no en la mejora de los síntomas de la depresión. Los estudios que utilizaron SAHA o Entinostat ( MS-275 ) encontraron que los animales tratados mostraron perfiles de expresión genética similares a los tratados con fluoxetina , y mostraron un comportamiento similar al de los antidepresivos. [21] [22] [23] El butirato de sodio se usa comúnmente como candidato para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: los estudios que lo utilizan solo y en co-tratamiento con fluoxetina informan de sujetos con un mayor rendimiento tanto en TST como en FST [22] además de una mayor expresión de BDNF. [23]
Los inhibidores de pan-HDAC han demostrado potencial anticancerígeno en varios estudios in vitro e in vivo , centrados en el carcinoma de células escamosas de páncreas, esófago (ESCC), mieloma múltiple, carcinoma de próstata, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario ( belinostat ), linfoma no Hodgkin y neuroblastoma. [24] Debido al efecto masivo de la inhibición de pan-HDAC, atestiguado por la concentración de dosis muy baja utilizada y por las innumerables funciones biológicas afectadas, muchos científicos han centrado su atención en combinar el tratamiento menos específico con HDACi con otros fármacos anticancerígenos más específicos, como la eficacia del tratamiento combinado con el inhibidor de pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) y el compuesto de bromodominio BET JQ1 . [25]
Se están investigando la tricostatina A (TSA) y otros como agentes antiinflamatorios. [26]
Un estudio observó el uso de panobinostat , entinostat , romidepsina y vorinostat específicamente con el propósito de reactivar el VIH latente para disminuir los reservorios. Vorinostat fue observado como el menos potente de los inhibidores de HDAC en este ensayo. [27] Otro estudio encontró que la romidepsina condujo a un nivel más alto y más sostenido de reactivación del ARN del VIH asociado a las células que el vorinostat en células T latentemente infectadas in vitro y ex vivo . [28]
Givinostat (ITF2357) es un fármaco huérfano para el tratamiento de la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF). Bajo la marca comercial Duvyzat, "Givinostat" se utiliza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . [29]
A partir de 2008, también se han estudiado los IDH como protección del músculo cardíaco en el infarto agudo de miocardio . [30]