Un tetrapéptido es un péptido , clasificado como un oligopéptido , ya que solo consta de cuatro aminoácidos unidos por enlaces peptídicos . Muchos tetrapéptidos son farmacológicamente activos, a menudo mostrando afinidad y especificidad para una variedad de receptores en la señalización proteína-proteína. Presentes en la naturaleza están presentes tanto tetrapéptidos lineales como cíclicos (CTP), el último de los cuales imita los giros inversos de las proteínas que a menudo están presentes en la superficie de las proteínas y los objetivos farmacológicos. [1] [2] Los tetrapéptidos pueden ser ciclizados por un cuarto enlace peptídico u otros enlaces covalentes .
Ejemplos de tetrapéptidos son:
Los tetrapéptidos cíclicos son una clase de fármacos que contienen un grupo α-epoxicetona que tiene el potencial de alquilar el sitio activo de HDAC. [5] El sitio activo de HDAC, también conocido como histona desacetilasa, son isoenzimas que modulan numerosas señales y vías reguladoras dentro de los sistemas biológicos. Sirven como objetivos para el diseño de fármacos. [6] Si los tetrapéptidos cíclicos alquilaran el sitio activo de HDAC, desactivarían el bolsillo catalítico de HDAC. Se ha informado que el tetrapéptido tuftsina (Thr–Lys–Pro–Arg) afecta una amplia variedad de respuestas biológicas en neutrófilos y fagocitos mononucleares y también en la fagocitosis. También se ha informado que un tetrapéptido con la secuencia de aminoácidos RGDS, que es del dominio de unión celular de la molécula de fibronectina, es capaz de bloquear la unión de la fibronectina a las células. Basándose en ese informe, pudieron sugerir que el tetrapéptido RGDS es capaz de bloquear la adhesión del epitelio pigmentario de la retina a una variedad de componentes de la matriz extracelular, entre ellos la fibronectina, el colágeno tipo I, el colágeno tipo II, la laminina y la membrana basal de la cápsula del cristalino. Mediante el uso de la cinematografía con lapso de tiempo, se ha demostrado que el tetrapéptido RGDS inhibe la capacidad de las células para contraer colágeno. [5]
La tentoxina es más conocida como un tetrapéptido cíclico fitotóxico de origen natural que es excretado por hongos de la familia Alternaria alternata . Hasta el día de hoy se han publicado cuatro síntesis totales de tentoxina que dieron rendimientos totales muy pobres. Estos bajos rendimientos se debieron principalmente a la introducción del aminoácido deshidro, más específicamente al paso de ciclización. Se desarrolló un método para introducir estereoespecíficamente Z-deshidrofenilalanina mediante una reacción de adolización de Erlenmeyer modificada. [7] Una reacción aldólica es una transformación que se debe a la dimerización de un aldehído (o cetona) a un aldehído beta-hidroxi (o cetona) mediante la adición de CH alfa de una molécula de reactivo al grupo carbonilo de una segunda molécula de reactivo. Esta reacción requiere que al menos uno de los reactivos tenga hidrógenos. [8] El precursor de la tentoxina, el tetrapéptido lineal (Boc-R1Ala-Leu-R2ΔZPhe-Gly-OMe), se obtuvo a partir de Boc-Leu-Gly-OH con un rendimiento del 72 %. Este tetrapéptido lineal con carbono-14 se utilizó para estudiar los cuatro reactivos de ciclización, DPPA, DCC-PfpOH, HBTU y HATU. De este modo, se obtuvo una ciclización del 81 % de la tentoxina. [7]
Para comprender más sobre los mecanismos que se utilizan para regular la activación de las caspasas, se realizó un estudio para identificar las condiciones que potencialmente conducirían a una inducción de apoptosis lo más completa y sincrónica posible utilizando un inhibidor de tetrapéptidos. Esto se logró utilizando células HL-60, que son una línea celular promielocítica humana, para demostrar que tanto la anisomicina como el geranilgeraniol pueden inducir la apoptosis en aproximadamente el 80% de las células en dos horas. [9] La anisomicina es un inhibidor de la traducción que secreta Streptomyces spp., activa fuertemente las proteínas quinasas activadas por mitógeno activadas por estrés, JNK/SAPK y p38/RK en células de mamíferos. Esto da como resultado la rápida inducción de genes tempranos inmediatos dentro de la nucleasa. [10] El geranilgeraniol es un alcohol diterpénico que se utiliza para ingredientes de perfumes y como materia prima para sintetizar vitaminas como; Vitamina A y E. También se ha informado que previene la inhibición de la formación de osteoclastos, así como la resorción ósea in vitro. También se ha demostrado que induce potenciales anticancerígenos, antitumorales y antileishmaniasis. [11]
La inducción de la apoptosis en las células HL-60 se acompaña del procesamiento de la activación de la caspasa-3 y potencialmente de la caspasa-2. Se añadió benciloxicarbonil-Val-Ala-Asp-(OMe)-fluorometilcetona (zVAD.fmk), un inhibidor tetrapeptídico de las caspasas, para prolongar la inducción de la apoptosis inducida por cualquiera de los dos agentes. También permitió que algunas células siguieran creciendo hasta 72 horas después del tratamiento. Este método fue esencial para el estudio a fin de comprender mejor los mecanismos de la apoptosis. [9]
Se ha informado de un nuevo adyuvante de vacunas cuyo propósito es provocar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares. Este adyuvante de vacunas se encontró a partir de un hidrogel supramolecular de un D-tetrapéptido autoensamblable. Trabajos pioneros anteriores han descubierto que los péptidos autoensamblables pueden servir como vacunas autoadyuvadas a través de la conjugación covalente de antígenos peptídicos o proteicos, pero que no pueden provocar respuestas fuertes de células T CD8^+. [12] Sin embargo, en un estudio reciente se ha descubierto que el derivado del L-péptido autoensamblable (Nap-GFFY-NMe, tetrapéptido modificado con ácido naftilacético de GFFY con un grupo metilamida C-terminal) que se formó a partir de la fosfatasa, podría coensamblarse con moléculas de ADN del VIH y generar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares contra el VIH. Se ha informado que la síntesis a gran escala del precursor fosforilado (Nap-GFFpY-NMe o Nap-GFFpY-OMe (tetrapéptido fosforilado modificado con ácido naftilacético de GFFpY con grupo éster metílico C-terminal)) es extremadamente difícil. También se ha informado que la necesidad de activación enzimática podría causar efectos secundarios que incluyen problemas de reproducibilidad y variación de la composición. [12] Si pueden desarrollar un hidrogel peptídico como adyuvante de vacuna que contenga una estructura molecular bien definida y un modo de formulación muy simple, sería muy prometedor.
La trapoxina (ciclo-(L-fenilalanil-L-fenilalanil-D-pipecolinil-L-2-amino-8-oxo-9,10-epoxi-decanoil)) se conoce comúnmente como un tetrapéptido cíclico antitumoral. En un estudio previo, se descubrió que el producto fúngico, trapoxina, puede inducir la reversión morfológica de transformado a normal en fibroblastos NIH3T3 transformados por sis. También se descubrió que la trapoxina puede causar que se acumulen histonas centrales altamente acetiladas en muchas líneas celulares de mamíferos diferentes. Se llevaron a cabo experimentos in vitro y se descubrió que una baja concentración de trapoxina podría inhibir irreversiblemente la desacetilación de moléculas de histonas acetiladas. El estudio informó que esto podría deberse a la reducción química de un grupo epóxido, que está en la trapoxina, eliminando por completo la actividad inhibidora. Esto sugirió que la trapoxina se une covalentemente a la histona desacetilasa a través del epóxido. Por el contrario, la inhibición por la tricostatina A, que es un potente inhibidor conocido de la histona desacetilasa, podría ser reversible. A pesar de que sus modos de inhibición son diferentes, la trapoxina y la tricostatina A tuvieron casi los mismos efectos biológicos en el ciclo celular. Los efectos in vivo que son comúnmente inducidos por estos agentes podrían atribuirse a la hiperacetilación de histonas que resulta de la inhibición de la histona desacetilasa, lo cual fue fuertemente sugerido a partir de los resultados. [13]