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Vorinostat

El vorinostat ( rINN ), [3] también conocido como ácido suberoilanilida hidroxámico ( suberoil + anilida + ácido hidroxámico abreviado como SAHA ), es miembro de una clase más grande de compuestos que inhiben las histonas desacetilasas (HDAC). Los inhibidores de las histonas desacetilasas (HDI) tienen un amplio espectro de actividades epigenéticas .

Vorinostat se comercializa bajo el nombre Zolinza ( / z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) por Merck para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) cuando la enfermedad persiste, empeora o regresa durante o después de dos terapias sistémicas. [2] [4] El compuesto fue desarrollado por el químico de la Universidad de Columbia Ronald Breslow y el investigador del Memorial Sloan-Kettering Paul Marks . [5] [6]

Usos médicos

Vorinostat fue el primer inhibidor de la histona desacetilasa [7] aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del CTCL el 6 de octubre de 2006. [8]

Desarrollo

En 1966, Charlotte Friend publicó su observación de que una suspensión de células de eritroleucemia murina sufría citodiferenciación a eritrocitos normales cuando se trataba con dimetilsulfóxido (DMSO, un disolvente común de fármacos y crioprotector que se utiliza con frecuencia para la congelación de cultivos celulares ) a 280 mmolar. [9] [10] El investigador del Memorial Sloan-Kettering Paul Marks se puso en contacto con el químico de la Universidad de Columbia Ronald Breslow para hablar sobre estos hallazgos y juntos decidieron desarrollar análogos más potentes del DMSO, con el fin de aprovechar esta propiedad para el tratamiento del cáncer. Su proceso de optimización condujo al descubrimiento del ácido hidroxámico suberoilanilida y su propiedad inhibidora de HDAC. [6] [11]

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que el vorinostat se une al sitio activo de las histonas desacetilasas y actúa como quelante de los iones de zinc que también se encuentran en el sitio activo de las histonas desacetilasas. [12] La inhibición de las histonas desacetilasas por parte del vorinostat da como resultado la acumulación de histonas acetiladas y proteínas acetiladas, incluidos factores de transcripción cruciales para la expresión de genes necesarios para inducir la diferenciación celular. [12] Actúa sobre la clase I, II y IV de la histona desacetilasa.

Ensayos clínicos

El vorinostat también se ha utilizado para tratar el síndrome de Sézary , otro tipo de linfoma estrechamente relacionado con el CTCL. [13]

Un estudio reciente sugirió que el vorinostat también posee cierta actividad contra el glioblastoma multiforme recurrente , lo que resulta en una supervivencia general media de 5,7 meses (en comparación con los 4-4,4 meses de estudios anteriores). [14] Se planean más ensayos sobre tumores cerebrales en los que se combinará el vorinostat con otros fármacos.

La inclusión de vorinostat en el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado mostró mejores tasas de respuesta y un aumento de la supervivencia libre de progresión media y de la supervivencia general. [15]

Ha dado resultados alentadores en un ensayo de fase II [16] para síndromes mielodisplásicos en combinación con idarrubicina y citarabina . [17] No logró demostrar eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en un estudio de fase II anterior. [18]

Investigaciones preclínicas

Se está investigando el vorinostat como un posible agente reversor de la latencia del VIH (LRA) como parte de una estrategia terapéutica en investigación conocida como "choque y muerte". [19] Se ha demostrado que el vorinostat reactiva el VIH en células T infectadas por el VIH de forma latente , tanto in vitro como in vivo. [20] [21]

El vorinostat también ha mostrado cierta actividad contra los cambios fisiopatológicos en la deficiencia de α 1 -antitripsina [22] y la fibrosis quística . [23] La evidencia reciente también sugiere que el vorinostat puede ser una herramienta terapéutica para Niemann-Pick tipo C1 (NPC1), una rara enfermedad de almacenamiento de lípidos lisosomales. [24]

Experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham sugieren que los medicamentos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían reutilizarse para tratar infecciones causadas por el virus del papiloma humano o VPH. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Informe de evaluación de la retirada de Vorinostat MSD 100 mg cápsulas duras (vorinostat)" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 23 de octubre de 2008. p. 9. Archivado desde el original (PDF) el 15 de septiembre de 2016 . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
  2. ^ ab "Zolinza (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information" (PDF) . Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU . . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
  3. ^ "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). Denominaciones comunes internacionales recomendadas: Lista 56" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 20 (3): 232. 2006. Archivado desde el original (PDF) el 5 de julio de 2011 . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
  4. ^ "ZOLINZA, el medicamento en investigación de Merck para el linfoma cutáneo avanzado de células T (CTCL), recibirá una revisión prioritaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos" (Comunicado de prensa). Merck & Co. 7 de junio de 2006. Archivado desde el original el 14 de septiembre de 2006 . Consultado el 6 de octubre de 2006 .
  5. ^ Lee JH, Mahendran A, Yao Y, Ngo L, Venta-Perez G, Choy ML, et al. (septiembre de 2013). "Desarrollo de un inhibidor de la histona deacetilasa 6 y sus efectos biológicos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (39): 15704–15709. Bibcode :2013PNAS..11015704L. doi : 10.1073/pnas.1313893110 . PMC 3785767 . PMID  24023063. 
  6. ^ ab Marks PA, Breslow R (enero de 2007). "Dimetilsulfóxido a vorinostat: desarrollo de este inhibidor de la histona desacetilasa como fármaco anticancerígeno". Nature Biotechnology . 25 (1): 84–90. doi :10.1038/nbt1272. PMID  17211407. S2CID  12656582.
  7. ^ "Vorinostat". Base de inhibidores de HDAC .
  8. ^ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Zolinza (vorinostat)". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 16 de febrero de 2014 .
  9. ^ Friend C, Patuleia MC, De Harven E (septiembre de 1966). "Maduración eritrocítica in vitro de células leucémicas inducidas por el virus murino (Friend)". Monografía del Instituto Nacional del Cáncer . 22 : 505–522. PMID  5923328.
  10. ^ Friend C, Scher W, Holland JG, Sato T (febrero de 1971). "Síntesis de hemoglobina en células leucémicas inducidas por virus murinos in vitro: estimulación de la diferenciación eritroide mediante dimetilsulfóxido". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 68 (2): 378–382. Bibcode :1971PNAS...68..378F. doi : 10.1073/pnas.68.2.378 . PMC 388942 . PMID  5277089. 
  11. ^ Breslow R (2 de diciembre de 2016). "Del DMSO al compuesto anticancerígeno SAHA, una vía intelectual inusual para el diseño de fármacos". En Fischer J, Childers WE (eds.). Descubrimiento exitoso de fármacos . Weinheim, Alemania: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. págs. 1–11. doi :10.1002/9783527800315.ch1. ISBN 978-3-527-80031-5. Consultado el 18 de noviembre de 2022 .
  12. ^ ab Marks PA, Dokmanovic M (diciembre de 2005). "Inhibidores de la histona desacetilasa: descubrimiento y desarrollo como agentes anticancerígenos". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 14 (12): 1497–1511. doi :10.1038/sj.bjc.6603463. PMC 2360770 . PMID  16307490. 
  13. ^ Castoldi G, Cuneo A (mayo de 2005). "Micosis fungoide/síndrome de Sézary". Atlas de genética y citogenética en oncología y hematología . Consultado el 15 de febrero de 2008 .
  14. ^ "El vorinostat muestra actividad anticancerígena en gliomas recurrentes" (Comunicado de prensa). Mayo Clinic. 3 de junio de 2007. Consultado el 3 de junio de 2007 .
  15. ^ Ramalingam SS, Maitland ML, Frankel P, Argiris AE, Koczywas M, Gitlitz B, et al. (enero de 2010). "Carboplatino y paclitaxel en combinación con vorinostat o placebo para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado". Journal of Clinical Oncology . 28 (1): 56–62. doi :10.1200/JCO.2009.24.9094. PMC 2799233 . PMID  19933908. 
  16. ^ Garcia-Manero G, Tambaro FP, Bekele NB, Yang H, Ravandi F, Jabbour E, et al. (junio de 2012). "Ensayo de fase II de vorinostat con idarubicina y citarabina para pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de diagnóstico reciente". Journal of Clinical Oncology . 30 (18): 2204–2210. doi :10.1200/JCO.2011.38.3265. PMC 4879705 . PMID  22585696. 
  17. ^ Langholtz J, Haehle M (11 de enero de 2012). "Zolinza, Idarubicin, Cytarabine Combined Yields High Response Rates In MDS Patients (ASH 2011)" (La combinación de zolinza, idarubicina y citarabina produce altas tasas de respuesta en pacientes con SMD (ASH 2011)). The MDS Beacon . Archivado desde el original el 2014-10-30 . Consultado el 2012-01-17 .
  18. ^ Schaefer EW, Loaiza-Bonilla A, Juckett M, DiPersio JF, Roy V, Slack J, et al. (octubre de 2009). "Un estudio de fase 2 de vorinostat en leucemia mieloide aguda". Haematologica . 94 (10): 1375–1382. doi :10.3324/haematol.2009.009217. PMC 2754953 . PMID  19794082. 
  19. ^ Número de ensayo clínico NCT01319383 para "El efecto del vorinostat en la expresión del ARN del VIH en las células T CD4+ en reposo de pacientes VIH+ en TAR estable" en ClinicalTrials.gov
  20. ^ Archin NM, Espeseth A, Parker D, Cheema M, Hazuda D, Margolis DM (febrero de 2009). "Expresión del VIH latente inducida por el potente inhibidor de HDAC ácido hidroxámico suberoilanilida". Investigación sobre el SIDA y retrovirus humanos . 25 (2): 207–212. doi :10.1089/aid.2008.0191. PMC 2853863 . PMID  19239360. 
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  24. ^ Alam MS, Getz M, Haldar K (febrero de 2016). "La administración crónica de un inhibidor de HDAC trata la enfermedad de Niemann-Pick tipo C tanto neurológica como sistémica en un modelo de ratón". Science Translational Medicine . 8 (326): 326ra23. doi :10.1126/scitranslmed.aad9407. PMID  26888431. S2CID  5762569.
  25. ^ "Un fármaco contra el cáncer puede ayudar a tratar las infecciones por el virus del papiloma humano". ScienceDaily . 30 de noviembre de 2018 . Consultado el 30 de noviembre de 2018 .

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