L. donovani sensu stricto se encuentra en un complejo de especies con L. infantum , una especie estrechamente relacionada que causa la misma enfermedad. La primera se encuentra comúnmente en África oriental y el subcontinente indio, mientras que la segunda se encuentra en Europa, África del Norte y América Latina. La división se realizó en 2007 y las referencias a L. donovani a menudo todavía se refieren a todo el complejo ( sensu lato ). [1] A partir de 2022, el parásito causa entre 50.000 y 90.000 infecciones en todo el mundo. [9]
Descubrimiento
Una de las primeras epidemias conocidas de infección por L. donovani ( kala-azar como se la llamaba en hindi ) se conoció en la India justo después de la Rebelión india de 1857. Sin embargo, el primer registro médico fue recién en 1870 por oficiales médicos británicos de Assam . En 1900, un soldado inglés destinado en Dum Dum , Bengala Occidental , murió en la Escuela de Medicina del Ejército en Netley , Inglaterra . La autopsia fue realizada por William Boog Leishman . Procesó la muestra de tejido del bazo agrandado utilizando una técnica de tinción (ahora conocida como tinción de Leishman ) que acababa de desarrollar, y descubrió los parásitos protozoarios utilizando microscopía. Pero consideró erróneamente que los parásitos eran tripanosomas degenerados , parásitos protozoarios ya conocidos en África y Sudamérica. [10] En 1903, Leishman publicó su descubrimiento como "Sobre la posibilidad de la aparición de tripanosomiasis en la India" en el British Medical Journal , que apareció el 11 de mayo. [11]
Otro oficial médico británico , Charles Donovan , que servía en el Servicio Médico Indio , había encontrado los parásitos en abril de ese año en el Hospital General del Gobierno en Madrás . Después de leer el artículo de Leishman, Donovan confirmó el 17 de junio que los parásitos (en aquel entonces conocidos como "cuerpos de Leishman") eran definitivamente los agentes causantes del kala-azar . [12] [13] Escribió un comentario de su descubrimiento en relación con el de Leishman en la misma revista usando el mismo título que el de Leishman, que apareció el 11 de julio de 1903. [14]
Pronto surgió una controversia sobre a quién se debía atribuir un descubrimiento tan monumental. Donovan envió algunas de sus preparaciones a Ronald Ross , que estaba en ese momento en Liverpool , y a Alphonse Laveran en el Instituto Pasteur de París . Laveran y su colega Félix Mesnil identificaron al protozoo (aunque erróneamente) como miembro de Piroplasmida , y le dieron el nombre científico Piroplasma donovanii . Fue Ross quien resolvió el conflicto de prioridad en el descubrimiento e identificó correctamente la especie como miembro del nuevo género Leishmania . Dio el nombre popular "cuerpos Leishman-Donovan", y posteriormente el binomio válido Leishmania donovani , con lo que se atribuyó el mismo crédito a los dos rivales. [10] [15] [16]
Estructura
Leishmania donovani es un eucariota unicelular que posee un núcleo bien definido y otros orgánulos celulares que incluyen un cinetoplasto y un flagelo . Esta especie tiene n=36 cromosomas. [17] Dependiendo de su hospedador existe en dos variantes estructurales, como se detalla a continuación: [16] [18] [19] [20]
Forma amastigota que se encuentra en los sistemas circulatorio y fagocítico mononuclear de los humanos. Es una forma intracelular e inmóvil, ya que carece de flagelo externo. El flagelo corto está incrustado en el extremo anterior sin sobresalir. Tiene forma ovalada y mide entre 3 y 6 μm de largo y entre 1 y 3 μm de ancho. El cinetoplasto y el cuerpo basal se encuentran hacia el extremo anterior.
El promastigote se forma en el tracto digestivo del flebótomo. Es una forma extracelular y móvil. Es considerablemente más grande y más alargado, midiendo entre 15 y 30 μm de largo y 5 μm de ancho. Tiene forma de huso y se estrecha en ambos extremos. Un flagelo largo (aproximadamente de la longitud del cuerpo) se proyecta externamente en el extremo anterior. El núcleo se encuentra en el centro, y frente al cual se encuentran el cinetoplasto y el cuerpo basal.
Infección y ciclo de vida
Leishmania donovani es un parásito digenético que pasa su ciclo de vida en dos huéspedes diferentes.
Anfitrión definitivo
En los seres humanos, los promastigotes metacíclicos son inyectados por el flebótomo a través de la piel durante su alimentación de sangre. Cuando el flebótomo pica utilizando su probóscide, expulsa los parásitos que se almacenan dentro del tubo hueco. Algunos promastigotes pueden entrar en el torrente sanguíneo directamente, donde algunos son destruidos por citólisis macrofágica . Pero muchos también son absorbidos a través de la fagocitosis por los fagocitos mononucleares en el hígado, el bazo y la médula ósea. [21] Dentro de las células experimentan una transformación espontánea en amastigotes de forma ovalada. [22] [23]
Los granulocitos matan selectivamente a los promastigotes por un mecanismo oxidativo, mientras que los amastigotes son resistentes. [24] Luego, los amastigotes supervivientes experimentan una división celular mediante una fisión binaria simple . La multiplicación continúa hasta que la célula huésped ya no puede contenerse y se rompe. En una célula completamente congestionada puede haber hasta 50 a 200 amastigotes, que se liberan en las cavidades tisulares. Cada amastigoto individual es entonces capaz de invadir células nuevas. Como resultado, todo el tejido se infecta y destruye progresivamente. Una cantidad de amastigotes libres ingresa entonces al torrente sanguíneo, donde muchos son fagocitados por los macrófagos. Estos amastigotes libres y fagocitados en la sangre periférica son luego succionados por los flebótomos que se alimentan de sangre. [25] [26] [27]
Huésped intermediario
L. donovani experimenta un mayor desarrollo solo en el tracto digestivo de la mosca de arena hembra. Por lo tanto, solo las hembras son responsables de transmitir la infección. Una vez que los amastigotes son ingeridos, ingresan al intestino medio de la mosca de arena. Luego sufren una modificación estructural en promastigotes flagelados, volviéndose más grandes y considerablemente alargados. Se adhieren al revestimiento epitelial intestinal donde se multiplican rápidamente por fisión binaria. (También son capaces de reproducirse sexualmente por hibridación genética en el intestino de la mosca de arena). [28] Luego migran de regreso hacia la parte anterior del sistema digestivo, como la faringe y la cavidad bucal . Este proceso se conoce como desarrollo de la estación anterior, que es único en Leishmania . Se puede observar una infección grave de la faringe dentro de los 6 a 9 días posteriores a la ingestión inicial de sangre. Los promastigotes se vuelven infecciosos solo en este momento, y el evento se llama etapa metacíclica. [16] [29] Los promastigotes metacíclicos entran luego en la probóscide hueca, donde se acumulan y bloquean por completo el paso de los alimentos. Inmediatamente después de morder a un humano, se liberan los parásitos, lo que invariablemente produce una infección. [26]
Las etapas de desarrollo del flebótomo se pueden describir de la siguiente manera: [18]
Poco después de entrar en el intestino, los amastigotes se recubren con una matriz peritrófica, compuesta de quitina y un complejo proteico, que protege a los parásitos de las enzimas digestivas del huésped.
Los amastigotes viajan hasta el intestino medio abdominal y primero se transforman en "promastigotes procíclicos" débilmente móviles en la pared intestinal al cabo de 1 a 3 días.
Los promastigotes jóvenes secretan un neuropéptido que detiene la peristalsis intestinal. El lipofosfoglicano (LPG) de la superficie del promastigote sirve como fijación al epitelio intestinal. Estos factores impiden la expulsión de los promastigotes durante la excreción del insecto. [30]
Durante 4 a 7 días, la matriz peritrófica se degrada por la actividad de las quitinasas , lo que libera los "promastigotes nectomonad", que tienen una movilidad más activa y migran hacia delante hasta llegar a la abertura del intestino torácico.
Otra transformación se produce por la cual se convierten en "promastigotes leptomónados". Estos son completamente móviles y capaces de fisión binaria. La multiplicación y migración hacia el intestino medio torácico provocan congestión de la faringe y la cavidad bucal. Aquí secretan gel secretor de promastigotes (PSG), que está compuesto de fosfatasa ácida soluble y fosfoglicoproteína. [31] [32]
Después de 6-9 días, los promastigotes se vuelven metacíclicos. Algunos también se transforman en promastigotes no replicantes, que también se vuelven metacíclicos. El flebótomo es capaz de regurgitar y expulsar los parásitos de su probóscide con la ayuda de PSG cuando pica.
Anfitrión del reservorio
Se sabe que los perros son susceptibles a la infección por L. donovani . [33] Especialmente en el Nuevo Mundo, la infección es una enfermedad zoonótica que afecta a diferentes especies caninas, incluido el perro doméstico y las dos especies de zorros, Lycalopex vetulus y Cerdocyon thous . En la región mediterránea, los perros domésticos y las tres especies de zorros Vulpes vulpes , V. corsac y V. zerda son huéspedes reservorios comunes. [34] [35] En África y Brasil, también se informa que algunos marsupiales y roedores albergan L. donovani. [36]
Epidemiología
Se estima que la leishmaniasis visceral (LV) afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo, [37] con 1,5 a 2 millones de casos nuevos y más de 70.000 muertes cada año. [38] Según el informe de 2022, hubo entre 50.000 y 90.000 infecciones en todo el mundo en 2020, y la Organización Mundial de la Salud estima que solo se notificaron entre el 25 y el 45% de los casos. [9] Aunque L. donovani es solo la segunda Leishmania más prevalente que causa LV, es la forma más peligrosa y directamente mortal para los humanos. Más del 90% de los casos notificados proceden de India , Bangladesh , Nepal , Sudán y Brasil . [39] En India, prevalece en la región oriental, incluidos Bihar , Bengala Occidental , el este de Uttar Pradesh , Assam y las estribaciones de Sikkim . [40] Es responsable de decenas de miles de muertes entre los africanos en las partes oriental y meridional de Sudán. Durante la epidemia de 1984-1994, el número de muertes alcanzó el 70% en la población sudanesa . [41] Además, debido a la aparición de resistencia a los medicamentos , la prevalencia no está disminuyendo y, de hecho, se ha extendido a Europa central. Por ejemplo, a fines de la década de 1990 se notificaron cientos de casos en Suiza . [42]
Patogenicidad
L. donovani es el agente causal de la leishmaniasis visceral, conocida tradicionalmente como kala-azar ("fiebre negra", particularmente en la India), debido a sus síntomas característicos. La enfermedad es altamente letal si no se trata adecuadamente. El período de incubación generalmente varía de 3 a 6 meses, y en algunos casos puede ser de más de un año. En la leishmaniasis india, la incubación puede ser tan corta como 10 días. Las células diana son las del sistema fagocítico mononuclear . Los dos principales tejidos de la infección son el bazo y el hígado. [43]
Los amastigotes de L. donovani ingresan a los macrófagos a través de un proceso dependiente de Rac1 y Arf6 , y se encuentran en vacuolas fagocíticas que interactúan con endosomas y lisosomas y adquieren características lisosomales. [46] Durante la fagocitosis por parte de los macrófagos, los promastigotes inhiben la formación del fagolisosoma , un producto celular mediante el cual se eliminan los patógenos invasores. El promastigote puede hacer esto utilizando su lipofosfoglicano glicolípido (LPG) en su membrana celular . El LPG causa la desorganización de la F-actina y la interrupción de los microdominios lipídicos fagosomales. [47] Son capaces de evadir las acciones microbicidas de los macrófagos, que pueden matar patógenos comunes utilizando intermediarios reactivos de nitrógeno y oxígeno. Subvierten eficazmente la producción de especies reactivas de oxígeno . De esta manera, los amastigotes pueden sobrevivir y replicarse dentro de estos sistemas inmunes primarios. Los parásitos manipulan la vía de señalización celular de los macrófagos, como la regulación negativa de la señalización Jak/stat , la producción de NO y TNF-α , y también bloqueando la vía dependiente de NF-κB . [48] Hay dos mecanismos principales de evasión inmunológica, como la inducción de respuestas inmunosupresoras de IL-10 y la generación de respuestas de células T CD8 (+) deficientes y funcionalmente deterioradas . [49]
Tratamiento
El método de tratamiento convencional es una inyección intravenosa con compuestos de antimonio , como pentostam . [ cita requerida ] Desafortunadamente, estos quimioterapéuticos son tan venenosos que alrededor del 15% de los pacientes mueren a causa de los tratamientos. [ cita requerida ] Para agravar la situación, se ha desarrollado resistencia a los medicamentos en los parásitos contra los antimoniales tradicionales. Según estimaciones aproximadas, aproximadamente el 40% de los pacientes en la India ya son resistentes a esta terapia. [ 42 ]
Otro fármaco antimicrobiano, la anfotericina B, también se utiliza con frecuencia. La anfotericina B liposomal (L-AmB) ha sido un fármaco de elección en la India, pero es prácticamente inútil en África debido a su baja eficacia en la cepa africana del parásito. [50] Además, la anfotericina B tiene efectos adversos graves. Sus efectos agudos incluyen náuseas , vómitos , escalofríos , fiebre , hipertensión o hipotensión e hipoxia , y su efecto crónico es la nefrotoxicidad . [51]
En 1999, se demostró que un fármaco contra el cáncer, la miltefosina, era muy eficaz (tasa de curación del 95 %) en pacientes indios. [52] Esta fue la primera vez que un fármaco oral resultó eficaz para la leishmaniasis visceral. Los ensayos clínicos demostraron que el nuevo fármaco es relativamente inocuo. Los efectos adversos más graves fueron vómitos y diarrea en el 20-28 % de los pacientes, que fueron bastante leves. El fármaco ha sido aprobado oficialmente en la India. La dosis recomendada es de 100 mg al día durante un período de cuatro semanas. [53] [54]
Evolución
L. donovani ahora se considera un complejo de especies como lo indican los diferentes síntomas patológicos que ocurren en diferentes áreas geográficas donde las especies del vector flebótomo también son diferentes. Sin embargo, ninguno de los parásitos es morfológicamente distinguible, excepto por análisis molecular, lo que los convierte en especies crípticas. Los datos moleculares muestran que el genotipo está fuertemente correlacionado con el origen geográfico. [55] La secuenciación de ADN de diferentes cepas geográficas indica que el complejo protozoario se puede clasificar en dos taxones válidos , L. donovani y L. infantum . El género Leishmania probablemente se originó en América del Sur , desde donde migró a Asia. L. donovani y L. infantum divergieron hace ~1 Mya, con una mayor divergencia de grupos genéticos infraespecíficos entre 0,4 y 0,8 Mya. [1]
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Enlaces externos
Taxonomía del NCBI
Taxonomía en UniProt
Información del genoma en EBI
Información en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades