Fue sometido a una colecistectomía en 1919 y reintervenido por colangitis en 1921, falleciendo un año más tarde como consecuencia de una complicación neumónica.
[3] Dos años más tarde regresaría a Nueva York donde trabajaría en seis hospitales diferentes entre 1880 y 1886.
En este periodo obtiene un gran reconocimiento como cirujano, aplicando los conocimientos aprendidos en Europa y los principios de la asepsia en el quirófano, siguiendo las teorías de Joseph Lister al que había conocido en 1876.
Encontrándola en situación agónica decidió practicar una de las primeras transfusiones en el mundo, donando su propia sangre.
Tras haber reducido su actividad quirúrgica en Nueva York a causa de su drogadicción, en 1886 se traslada a Baltimore, al recibir la invitación del patólogo, William H. Welch, con quien había hecho amistad en el New York Hospital, para trabajar en su nuevo laboratorio de patología junto a Franklin P. Mall.
Desarrolló una teoría sobre el crecimiento y extensión del cáncer, conocida como teoría halstediana, que ha tenido una gran influencia en la forma de entender y tratar el cáncer.
No obstante, sigue aplicándose, con cierto grado de flexibilidad respecto a la radicalidad propugnada por Halsted, en el tratamiento local y regional del cáncer, principalmente en el tratamiento quirúrgico.