Siendo la edición más relevante la de 1571, editada por Antonio de Spinosa, que entonces pasó a llamarse Vocabulario en lengua castellana y mexicana.

[1]​ Durante el gobierno del virrey Martín Enríquez de Almansa, Alonso Molina -quien ya era guardián del convento grande de San Francisco de México y capellán el virrey- publicó sus vocabularios castellano-náhuatl y náhuatl-castellano para consolidar sus aportaciones a la formación de los sacerdotes y religiosos que emprenderían las tareas evangelizadoras postridentinas.

Esta primera edición del diccionario contenía solo la parte español a náhuatl; sobre ella, Molina construyó la edición de 1571 añadiéndole la parte Náhuatl a Español.

En cada folio hay cuatro columnas y cada una contiene aproximadamente 35 entradas, de manera que el diccionario contiene 16,500 entradas castellano-mexicano y 22,600 mexicano-castellano.

Ambas partes están precedidas de un prólogo en el que Molina justifica la obra y donde aparecen una serie de avisos que explican peculiaridades lingüísticas de la lengua mexicana (fonología, morfología, etc.) y que proporcionan información de carácter técnico o metalexicográfico.