Keanu Reeves, Carrie-Anne Moss, Lambert Wilson y Jada Pinkett Smith repiten sus papeles de las películas anteriores, junto con Yahya Abdul-Mateen II, Jessica Henwick, Jonathan Groff, Neil Patrick Harris y Priyanka Chopra.
El rodaje se reanudó en agosto de 2020 y concluyó tres meses después.
Anderson sigue encontrándose con Tiffany (Carrie-Anne Moss) en el barrio donde vive, una madre casada y vecina, le recuerda a Trinity.
Su terapeuta (Neil Patrick Harris), que es un agente encubierto para tenerlo bajo control y drogado, le receta píldoras azules para mantener la cordura, pero sin embargo, Anderson ya no confía en él, suspende la toma de las píldoras azules y deja la medicación recomendada en secreto.
Bugs encuentra a un agente con un comportamiento muy extraño, descubre es un programa encarnando a Morfeo (Yahya Abdul-Mateen II) y lo ayuda a liberarlo, antes de que el socio comercial de Anderson en la compañía de videojuegos, Smith (Jonathan Groff), borre la instancia y esto despierta más dudas en Anderson.
Neo es llevado a la nave de Bugs, pero él está muy afectado por pasar tantos años con su mente controlada en la Matrix y lo llevan para luchar en un dojo de kung fu en medio de un lago para poder liberar su mente y Morfeo le revela la verdad, Anderson lo creó a él y al agente Smith en secreto en el videojuego, para juntos trabajar en ayudar a Neo a despertar del sistema, ayudar a convertirse en el Elegido y comandar una nueva revolución contra el sistema, es llevado en la nave de levitación magnética al nuevo bastión humano, la ciudad refugio de Ío, donde reconoce a Níobe (Jada Pinkett Smith) como la persona con mayor edad y experiencia, nombrada comandante de la ciudad.
Níobe le explica que han pasado más de 60 años en el mundo real desde la guerra contra las máquinas y los supervivientes humanos en la ciudad, se han aliado con algunas de las máquinas rebeldes, para luchar contra una anomalía que pone en peligro a toda Matrix.
Ahí, Neo persuade a Níobe para dejar en libertad a Trinity dentro de la Matrix y, más tarde, Neo se enfrenta al Analista, ahora recordando todo lo sucedido en su vida anterior, exigiéndole respetar el acuerdo entre ellos, alcanzado al final de la guerra contra las máquinas, cuando en el pasado derrotaron juntos al agente Smith, una anomalía del sistema que pone en peligro a la Matrix.
El Analista se prepara para matarla y romper nuevamente el acuerdo entre ellos, pero el agente Smith interviene en la batalla, deteniendo momentáneamente al Analista y dando tiempo a Neo, para liberar a Trinity de la Matrix, estableciendo una colaboración temporal con Neo y tratar de que este nuevo conflicto con el Analista, pueda servir para sus propios planes de dominar el sistema y recuperar su vida anterior, logrando que ella y los demás rebeldes puedan escapar de la fábrica de motos.
Neo y Trinity, colaborando juntos y ahora con el poder de ser los controladores de Matrix, regresan volando para enfrentar al Analista en su casa en la ciudad de San Francisco, destruyen la pared donde está descansando, sin poder enfrentar los nuevos poderes de Trinity y Neo trabajando juntos, como lo habían previsto las máquinas en el pasado, llegan a un nuevo acuerdo con el Analista, asegurándole que enfrentará terribles consecuencias si rompe este nuevo acuerdo, intenta tomar nuevamente el control de la Matrix y mantener a los humanos como esclavos, finalmente se van volando juntos para rescatar a otras personas atrapadas en el sistema.
[12] Refiriéndose a los rumores sobre un posible reinicio, su hermana Lana afirmó que aunque no había nada concreto, creía que el estudio podría estar buscando nuevos directores para llevar el proyecto a cabo.
[13] En marzo de 2017, la revista The Hollywood Reporter informó que Warner Bros.
[19][20] Lilly Wachowski no pudo comprometerse con el proyecto porque en ese momento se encontraba trabajando en la serie de la cadena Showtime Work in Progress, pero le auguró éxitos al equipo de trabajo y aseguró que esperaba que el producto fuera "mejor que el original".
El mismo mes fue anunciada la vinculación del actor estadounidense Neil Patrick Harris e iniciaron negociaciones con las actrices Jada Pinkett Smith y Jessica Henwick.
[27][28] En enero de 2020 se unió al proyecto la actriz mexicana Eréndira Ibarra.