En Matrix, el líder rebelde Morfeo ofrece al protagonista, Neo, la posibilidad de elegir entre la píldora roja y la azul.
La píldora roja representa un futuro incierto: le liberaría del control esclavizante del mundo onírico generado por la máquina y le permitiría escapar al mundo real, pero vivir la «verdad de la realidad» es más duro y difícil.
Tras su rescate y convalecencia a bordo de la nave de Morfeo, este le muestra la verdadera naturaleza de Matrix: una detallada simulación informática de la Tierra a finales del siglo XX (el año real, aunque no se sabe con certeza, se sugiere en la película original que es aproximadamente 200 años después, aunque en las secuelas Matrix Recargado, Matrix Revoluciones y Animatrix se revela que han pasado al menos 700 años).
Se ha creado para mantener dóciles las mentes de los humanos mientras sus cuerpos se almacenan en enormes plantas de energía, y su calor corporal y bioelectricidad son consumidos como energía por las máquinas sensibles que los han esclavizado.
[12][13] Durante la década de 1990, una terapia hormonal transgénero común entre hombres y mujeres involucraba Premarin, una tableta marrón.
[15] Un ensayo escrito por Russell Blackford discute sobre las píldoras roja y azul, cuestionando que si una persona estuviera completamente informada tomaría la píldora roja, optando por el mundo real, creyendo que la elección de la realidad física sobre una simulación digital no es tan beneficiosa como para ser válida para todas las personas.
Tanto Neo como otro personaje, Cypher (Joe Pantoliano), toman la píldora roja en lugar de la azul, aunque más adelante, en la primera película de Matrix, este último demuestra su arrepentimiento por haber tomado esa decisión, diciendo que si Morfeo le hubiera informado plenamente de la situación, Cypher le habría dicho que "se metiera la píldora roja por el [culo]".
Cuando Cypher hace posteriormente un trato con las máquinas para volver a Matrix y olvidar todo lo que había aprendido, dice: "La ignorancia es una bendición".