[3]​[4]​ Al iniciar un episodio, se muestra siempre el set principal del programa, conformado por una silla para entrevistados, un escritorio, y algunas decoraciones.

Hannibal Buress, ingresa al set, usualmente con pocos e incomodos aplausos, y se sienta en la silla para entrevistados.

Eric procede a hacer un monólogo, en el que incorpora elementos de humor negro y absurdo.

Después del monólogo, la serie presentara distintos sketches, bromas de cámaras ocultas, así como entrevistas surreales con celebridades.

En la segunda temporada, la serie fue filmada en alta definición, obtuvo mejor iluminación, y Eric empieza a usar un traje, mientras Hannibal usa ropa un poco más formal.

Hubo un nuevo contraste en la quinta temporada, donde la decoración es mucho más reluciente e impecable, pero Eric se depila todo su cuerpo (menos sus cejas), usó colonia barata, se bronceó la piel y aumentó de peso.

[11]​ Las estrellas invitadas aparecen a lo largo del espectáculo, y varias de ellas se falsifican con imitadores o personas al azar, principalmente en la primera temporada.

André había dicho que antes de filmar la primera temporada, volvió a ver varios episodios para "absorber tanto Fantasma espacial como pudo".

[12]​ Eric André se describió a sí mismo como "totalmente arruinado" en su situación económica durante el 2009, y "ahorraba haciendo comerciales y stand-up aleatorios", cuando produjo el piloto de The Eric Andre Show, conocido originalmente como Duh Air Ache On Dre Shoe.

Luego, el piloto se envió a "un montón de cadenas" (incluida la NBC y MTV)[12]​ donde fue rechazado al menos en una ocasión por "parecer un poco barato y de acceso público", pese a que ese era el objetivo principal.

Varios personajes en el show son interpretados por actores imitadores, quienes retratan a distintos celebridades o elementos de la cultura popular.