Fue nominado dos veces para los premios Emmy por su interpretación del Dr. Doug Ross en la galardonada serie de televisión Urgencias.
Además de su labor como mensajero en la ONU, es miembro del Council on Foreign Relations.
Además de su padre, cuenta con varios artistas en su familia, como sus tíos, la cantante y actriz Rosemary Clooney (1928-2002), casada con el actor portorriqueño José Ferrer que ganó un Óscar al mejor actor en 1950 por la película Cyrano de Bergerac.
De este matrimonio nacerían, entre otros, sus primos Miguel (1955-2017), y Rafael Ferrer (1960), ambos actores.
Su primo Gabriel, fruto también del anterior matrimonio, se casó con la cantante Debby Boone.
Parte de la serie se rodó en Augusta, ciudad en la que residió varios años.
Su camino al estrellato comenzó cuando interpretó el doctor Doug Ross en la exitosa serie de la NBC Urgencias.
Su primer papel importante en Hollywood fue en From Dusk Till Dawn de Robert Rodriguez.
Le siguieron Un día inolvidable junto a Michelle Pfeiffer y El pacificador con Nicole Kidman.
Clooney se ha ido consolidando como una gran estrella de Hollywood tanto por su atractivo, su sólida presencia como actor y su talento.
En su filmografía destacan títulos como la comedia romántica Un día inolvidable, junto a Michelle Pfeiffer; Un romance muy peligroso, un inteligente thriller de Steven Soderbergh (la película que más le ha gustado protagonizar); o el drama bélico Tres reyes, por el que cosechó muy buenas críticas.
Años más tarde repitió con estos directores en otra comedia, Intolerable Cruelty, que protagonizó junto a Catherine Zeta-Jones.
Gracias a este trabajo, fue nominado como mejor director en la gala de los Premios Óscar 2005.
Y aunque finalmente fue Ang Lee quien ganaría el premio, Clooney se llevó posteriormente su primera estatuilla como actor secundario por su interpretación Syriana.
Asimismo, protagonizó la aclamada Michael Clayton, thriller ambientado en el mundo de las grandes corporaciones multinacionales.
En 2009, Clooney protagonizó la comedia dramática dirigida por Jason Reitman Up in the Air.
Al año siguiente, Clooney coprotagonizó junto a Sandra Bullock Gravity (2013), un thriller espacial dirigido por Alfonso Cuarón.
La película estuvo protagonizada por un elenco de estrellas de primer nivel, incluidos Matt Damon, Cate Blanchett, Bill Murray, John Goodman y Bob Balaban, así como las estrellas europeas Hugh Bonneville y Jean Dujardin.
Su siguiente película fue Tomorrowland (2015), un film de aventuras y ciencia ficción en la que interpretó a Frank Walker, un inventor.
Clooney se reunió con Julia Roberts para el thriller Money Monster (2016), dirigido por Jodie Foster, interpretando al presentador de un programa de televisión que investiga conspiraciones sobre el comercio y Wall Street, que es tomado como rehén por un espectador en quiebra.
En 2019, Clooney regresó a la televisión, protagonizando, dirigiendo y produciendo la miniserie histórica Catch-22, basada en la novela del mismo nombre de Joseph Heller.
En 2022, se reunió con Julia Roberts para una película de comedia romántica Ticket to Paradise dirigida por Ol Parker.