El juego sirve como epílogo de la película The Amazing Spider-Man.
Ha sido diseñado de forma nativa para la 3DS, y más tarde portado a Wii.
En el proceso, son capturados por Alistair Smythe, el nuevo director, quien explica que algunos científicos estaban de hecho continuando en secreto los experimentos de cruzar especies de Connors al inyectarle a animales con ADN humano; las especies cruzadas llevan un poderoso virus y actualmente están siendo enviados a un bio-laboratorio para su eliminación.
Sin embargo, terminan atacando a Peter, ya que técnicamente es una mezcla de especies también.
Mientras está inconsciente, Connors utiliza su sangre para perfeccionar el antídoto, al darse cuenta de que, ya que Spider-Man es una especie cruzada, pero conserva su humanidad, era la clave de la cura desde el principio.
Sin sus poderes y con su salud desapareciendo rápido, Peter escapa de la instalación como Smythe activa su último S-bot llamado el S-03, que está diseñado para esparcir su suero nanobot por toda la ciudad.
Peter sale a las calles para descubrir que toda la ciudad es un caos como resultado del brote y los robots de Smythe.
Con la ayuda del Lagarto, Spider-Man logra desactivar el S-03 y someter a Smythe en su exo-traje EXO-01.
Smythe finalmente entra en razón y se queda horrorizado por sus acciones como es llevado por la policía mientras que Spider-Man persigue al Lagarto en las alcantarillas.
Mientras sigue al Lagarto, Spider-Man termina luchando contra la última criatura de las especies cruzadas llamada Nattie y la derrota junto a sus secuaces Pygos.
Voces Adicionales por Orion Acaba, Valerie Arem, Troy Baker, Brian Bloom, Larry Cedar, Crispin Freeman, Josh Gilman, Anna Graves, Zach Hanks, Kate Higgins, Ali Hillis, Will Yun Lee, David Lodge, Yuri Lowenthal, Matthew Mercer, Dave B. Mitchell, Nolan North, Liam O'Brien, Tara Platt, Jamieson Price, Derek Stephen Prince, Michelle Ruff, Patrick Seitz, Keith Silverstein, James Patrick Stuart, Keith Szarabajka, Fred Tatasciore, y Kirk Thornton El juego tiene un concepto de mundo abierto/libre de itinerancia.
El juego también incluye algunas misiones secundarias que ayudan al jugador a fomentar su EXP.
Cuando encuentra esta evidencia, le puede dar a Spider-Man Puntos de EXP o desbloquear contenido extra en el menú principal, como arte conceptual.
Un metro aparece con un pasador que corre ya sea a un marcador rojo o verde.
Cuanto mayor sea tu rango de habilidad, más ubicaciones y contenido adicional se desbloquea.
Vigilante es compatible con Street Pass, que te permite intercambiar objetos con otros jugadores.
Esta versión cuenta con acción de desplazamiento lateral 2.5D con el mismo guion y trama.
El 2D es la característica principal, mientras que también se utiliza para manipular la pantalla táctil y los botones.
Un videojuego basado en la película fue anunciado por primera vez en el New York Comic Con de 2011.
"El hecho de que nuestro juego está basado en la película, y la película vuelve a abordar el universo de una manera completamente diferente — un enfoque más fundamentado, más realista — nos da un entorno increíble para jugar".
[33] IGN le dio al juego un 7.0/10 con Greg Miller de IGN diciendo "Los gráficos no son impresionantes, la historia no es emocionante de locos, y las misiones se hacen repetitivas.