[2] Al occidente está separada de la Sierra Juárez por el Río Cajonos, mientras que al sur está delimitada por el caudal del Río Tehuantepec.
La altitud de la Sierra Mixe va desde el pie de monte al noreste a 200 m s. n. m. y su punto más alto está en el cerro Cempoaltépetl, a 3389 m s. n. m., la segunda montaña más alta del estado de Oaxaca, por detrás del cierro Quie Yelaag.
Al nor-oriente hay selvas húmedas y a medida que aumenta la altitud se encuentran bosques de niebla, bosques de pino y encino.
Al occidente de la sierra los arroyos forman parte de la cuenca del Río Cajonos, que es tributario del Río Papaloapan.
Al oriente los ríos Sarabia y Jaltepec son afluentes del Río Coatzacoalcos.