Cuando el Doctor es herido mortalmente, puede regenerar su cuerpo; al hacerlo cambia su apariencia física y su personalidad.

Su primera aparición fue en el episodio final de The Caves of Androzani donde se vio la regeneración del Quinto Doctor, y después en el siguiente serial, The Twin Dilemma, el último de esa temporada.

Junto a The Nightmare Fair, The Ultimate Evil, Mission to Magnus y Yellow Fever and How to Cure It, las restantes historias aún estaban siendo producidas en formato de episodios de 25 minutos cuando se postpusó la temporada.

Dándose cuenta de lo que había estado a punto de hacer, inicialmente consideró llevar una existencia ermitaña en el planeta Titan 3, solo para verse atrapado en los eventos del planeta Jocanda, tras lo cual continuó sus viajes (The Twin Dilemma).

Se encontró con muchos de sus viejos enemigos, incluyendo El Amo, los Daleks, los Cybermen y los Sontarans, e incluso compartió una aventura con el Segundo Doctor.

También conoció a una Señora del Tiempo renegada científica, la Rani, que estaba realizando experimentos en humanos usando las protestas ludistas como tapadera.

Una raza de Andrómeda había robado los secretos de los Señores del Tiempo y se había escondido en la Tierra, así que para protegerse a sí mismos, los Señores del Tiempo habían movido la Tierra en el espacio, quemando la superficie en una masiva bola de fuego, y convirtiéndolo en Ravolox.

(Originalmente, esto era una idea del entonces productor, que tenía planeado explicar en la siguiente temporada).

Aunque estaba de viaje otra vez, aún evitó conocer a Mel y reclutó a otros acompañantes como la conferenciante de historia Evelyn Smythe y Charley Pollard.

Cuando la TARDIS fue atacada por su vieja enemiga, la Rani, el Sexto Doctor tuvo algún tipo de herida mortal y se regeneró en el Séptimo Doctor; la causa exacta de la regeneración, sin embargo, jamás fue revelada en pantalla.

Cuando la novela de los escritores Pip y Jane Barker intentó explicar la regeneración muchos estuvieron descontentos con el resultado.

La serie de Virgin New Adventures sugiere que de alguna forma el Séptimo Doctor mató al Sexto para no convertirse en el manipulador y estratega que su regeneración siguiente fue, por su miedo a convertirse en el Valeyard.

El Sexto Doctor era un petulante egoísta e impredecible, cuyo llamativo atuendo multicolor reflejaba su personalidad volátil.

Mientras su uso de la violencia hacia sus enemigos y su relación abrasiva con Peri fueron criticadas por los fanes, empleaba la violencia casi siempre en defensa propia, y su relación con Peri se dulcificó bastante cuando el programa regresó de su descanso para la temporada 23, The Trial of a Time Lord.

Este traje se usó en el webcast Real Time, ya que los colores vivos del diseño original eran demasiado difíciles de animar.

Coincidió que se usó el tema de la tortura como diversión en la historia Vengeance on Varos.