Tras ser profesor en la escuela donde estudió, se vio muy influido por los pensadores marxistas, especialmente por su compatriota Louis Althusser.
En 1960, tras la Revolución cubana, viajó a aquel país y se reunió con Fidel Castro y Che Guevara, al que siguió en su camino de extender la revolución hasta Bolivia, para acompañarlo en el movimiento guerrillero que intentaría derrocar a René Barrientos.
Aunque unas versiones culpan a Debray y otras a Bustos, seguramente las declaraciones realizadas por ambos bajo presiones (como dijo Bustos en innumerables reportajes, nunca fueron torturados porque la presión internacional era muy grande), junto con las de otras personas y pruebas adicionales, dieron a los militares bolivianos y agentes de la CIA Félix Ismael Rodríguez y Andrés Villoldo que los interrogaron la información necesaria para capturar al Che.
Luego formó parte del Consejo de Estado, aunque renunció al poco tiempo.
En 1988 Mitterrand fue reelecto, pero las diferencias ideológicas entre ambos eran cada vez más pronunciadas, por lo que Debray decidió alejarse de la política definitivamente.