La leyenda la hace fundada por Filotas y Épito, hijo de Neileo, en territorio cario.
[3] Sometida por el rey Ardis de Lidia,[4] pasó a ser parte del imperio persa en 546 a. C.[5] A comienzos del siglo V a. C., participó en la revuelta jónica y en la batalla naval de Lade.
A la muerte del rey Átalo III, rey de Pérgamo, en 133 a. C., Priene fue incorporada, como todas las tierras del soberano que fueron legadas por testamento, a la República romana.
Tras un período de desórdenes ligados a la piratería, muy extendida en esta época, la ciudad encontró su tranquilidad a finales del siglo I a. C., en la época del principado de Augusto.
Pero, cortado su acceso al mar por haber desaparecido el brazo que la enlazaba al Meandro, la ciudad perdió poco a poco su atractivo comercial y, consecuentemente, un gran número de habitantes.