El área cuenta con un acceso sur, que parte de Rodeo y pasa por varios poblados, entre ellos El Chinguillo y que vadea el río Blanco en varias oportunidades.
Otro sector adyacente sería destinado a zona de amortiguación bajo jurisdicción provincial.
San Guillermo concitó gran atención al tornarse crítica la supervivencia de la vicuñas.
Aquí convive con el guanaco, otro camélido silvestre, utilizando distintos hábitats para disminuir la competencia: mientras la vicuña frecuenta los llanos el otro prefiere los faldeos rocosos.
Hasta el momento en que se hizo efectiva la protección del área, ambas especies eran perseguidas, en particular la vicuña, debido a la gran finura de su pelo, de muy suave textura.
Tienen almohadillas en sus patas que disminuyen el efecto erosivo del pisoteo y la conformación de su dentadura les permiten cortar los pastos sin arrancarlos, lo cual posibilita su rebrote.
Durante algunos inviernos caen nevadas importantes y hay vientos muy fuertes, con ráfagas de 100 km/h.
Por lo tanto, las plantas más comunes son arbustos achaparrados y en placas adosadas al piso y, dispersas entre los reparos que dejan las piedras sueltas, hierbas pequeñas de flores enormes típicas de los Andes.
La ONG Greenpeace ha denunciado en 2013[6] el supuesto riesgo ambiental al que estaría expuesta la reserva debido a la explotación minera Veladero que se lleva a cabo 45 km al oeste del parque nacional, dentro de la reserva provincial y en el borde del área de usos múltiples de la reserva de biosfera de San Guillermo, donde sí están permitidas las actividades industriales mineras que son reconocidas y descriptas por la UNESCO.