Aunque gran parte del breve papado de Juan XXI estuvo dominado por el poderoso cardenal Giovanni Gaetano Orsini, quien más tarde lo sucedería en el cargo, Juan intentó lanzar una cruzada por Tierra Santa, presionó por una unión con la Iglesia oriental e hizo lo que pudo para mantener la paz entre las naciones cristianas.
También lanzó una misión para convertir a los tártaros, pero murió antes de que pudiera comenzar.
Para asegurar el silencio necesario para sus estudios de medicina, le añadieron un departamento personal al Palacio Papal de Viterbo, al que podía retirarse cuando quisiera trabajar sin ser molestado.
Después de su muerte, se rumoreaba que Juan XXI había sido realmente un nigromante, una sospecha frecuentemente dirigida hacia los pocos eruditos que habían sido Papas, como por ejemplo Silvestre II.
También se dijo que su muerte había sido un acto de Dios, impidiéndole completar un tratado herético.