La construcción del palacio está ligada, además, al descubrimiento de las antiguas ciudades romanas de Herculano y Pompeya, y durante décadas el Museo Ercolanense fundado en el mismo palacio en 1758 fue la meca de artistas, eruditos, viajeros y anticuarios durante el Grand Tour.

No obstante, también se ha sugerido que fue el propio Carlos quien ya habría pensado en edificar un residencia en la zona, debido a la riqueza cinegética del lugar, a la fascinación que ejercía el paisaje vesubiano desde el siglo XVII y a su interés por las excavaciones arqueológicas, que habían quedado paralizadas tras la partida del príncipe d'Elbeuf en 1716.

No obstante, en 1741 Medrano fue sustituido por Antonio Canevari, arquitecto del Palacio Real de Capodimonte, al que le fue encargado edificar un palacio ex novo en Portici pero que incorporara las construcciones preexistentes.

El escenógrafo Vicenzo Re, realizó entre 1748 y 1750 las monumentales arquitecturas fingidas de la escalera principal.

Poco después se percató que había encontrado la vieja ciudad romana de Herculano.

En 1758, el rey Carlos decidió fundar en la planta baja del palacio el Herculanense Museum o Museo Ercolanense, destinado a exhibir las obras más destacadas del yacimiento.

Ese mismo año se sugirió a Luigi Vanvitelli el traslado del museo al Palazzo Vecchio de Caserta y en 1774 al propio "Palacio Nuevo" de Caserta.

[9]​ En 1799, tras la Revolución napolitana, Fernando IV y su corte huyeron a Palermo llevándose consigo sesenta cofres llenos de numerosos hallazgos.

El palacio fue suntuosamente redecorado siguiendo el estilo Imperio, con motivos reiterativos y autorreferenciales, muchos de carácter bélico, pero que resultaban al mismo tiempo modernos y elegantes.

Sin embargo, tanto el palacio como las otras villas circundantes perdieron su salida directa al mar.

Portici fue progresivamente un lugar menos frecuentado con el paso de las décadas.

[24]​ A partir de 1854 la familia real prefirió habitar la vecina Villa Favorita.

De la decoración interior solo se conservaban los techos y algunas pinturas murales.

En 2006 se "reabrió" el Herculanense Museum, situado, no en su localización original, sino en una parte de los aposentos reales del primer piso, que fueron restaurados.

[29]​ En 2011 se integró en el MUSA (Musei delle Scienze Agrarie) - Reggia di Portici, un complejo museístico que gestiona varios museos dedicados a la historia natural.

[34]​ Medrano y Canevari concibieron una síntesis de los elementos que conformaban estas ville di delizie, creando un complejo a la vez orientado hacia el mar (palacio Caramanico) y hacia el Vesubio (villa Palena), unido por un mismo eje axial y en el cual la Strada delle Calabrie se sorteaba mediante dos puentes.

[36]​ Las fachadas del palacio diseñadas por Canevari se caracterizaban por un notoria mediocridad, la sobriedad de la articulación fue "dignificada" con pilastras corintias de orden colosal, sin embargo el resultado era más modesto que elegante y sencillo.

[5]​ Su configuración inicial fue obra del jardinero Francesco Geri, que siguió los diseños de Giovanni Antonio Medrano.

A largo del reinado de Fernando IV se añadieron más pabellones y folies, destacando el "castillo" (una especie de fortificación), un terreno para el gioco del pallone, un observatorio o un pequeño oratorio.

Destacan la Fontana delle Sirene ("Fuente de las sirenas"), la Fontana dei Cigni ("Fuente de los cisnes") y el Chiosco di re Carlo ("Quiosco del rey Carlos").