Pintó obras de altar para diversas iglesias romanas, tales como la Anunciación para Sant' Eustachio y una Virgen con Niño y San Jacinto para Santa Maria sopra Minerva, y una tabla con los Santos Carlos, Francisco y Nicolás para Sant' Urbano.En 1621 se convirtió en miembro de la Accademia dei Virtuosi del Panteón, para la que realizó un Retrato del papa Gregorio XV (1628).Grabó efigies de, entre otros, el papa Urbano VIII, Francesco Barberini, Galileo Galilei, Bernini, Antonio Tempesta, Giovanni Baglione, Guercino, Cavalier d'Arpino, Tommaso Salini y Simon Vouet.El dibujo que hizo de Caravaggio es el único retrato documentado del genial pintor hecho en su época (exceptuando los autorretratos más o menos evidentes en varias pinturas).Leoni tuvo relación con Caravaggio, llegando a estar implicado en el proceso que este afrontó por el libelo contra Giovanni Baglione.