Era sobrino de Camillo Borghese, quien fue elegido papa como Pablo V en 1605.

Procedente de una familia noble de Siena, que en el siglo XVI se estableció en Roma, en esta ciudad el cardenal gastó la mayor parte de su inmensa fortuna, en la construcción y restauración de castillos, palacios e iglesias.

Entre 1613 y 1616, construyó la Villa Borghese Pinciana en el monte Pincio, en Roma, donde reunió su famosa colección de arte, de la que procede la Galería Borghese.

[1]​ En 1621 se convirtió en camarlengo del Sacro Colegio y permaneció en el cargo unos dos años, en lugar de uno como era costumbre.

Luego participó en dos cónclaves: el de 1621, que eligió al Papa Gregorio XV y el de 1623, que eligió al Papa Urbano VIII.