Sobrino de Urbano VIII (papa entre 1623 y 1644), se benefició con creces del nepotismo practicado por su tío.

Las negociaciones no fueron positivas para la Santa Sede, y como consolación el rey Luis XIII regaló al cardenal seis tapices diseñados por Rubens.

En 1625-26 Barberini estuvo en Madrid, acompañado de su datario Giovanni Battista Pamphili (futuro papa Inocencio X), pero tampoco obtuvo buenos resultados diplomáticos.

Este conflicto bélico tendría consecuencias personales para Francesco Barberini: él y su hermano Antonio votaron en el cónclave papal en favor del futuro Inocencio X, pensando que les sería favorable, pero este papa emprendió una investigación contra ellos por dudas sobre la gestión financiera que habían llevado durante la citada guerra.

Tanto Francisco como sus hermanos Antonio y Taddeo huyeron a París, donde fueron protegidos por el Cardenal Mazarino.