En su intento en convertirse en un ictiólogo, Riddle se embarcó en expediciones de historia natural al Río Orinoco en Cuba en América Del sur.
A su regreso, En una conferencia sobre evolución enardeció su interés y en 1912 se convirtió en investigador asociado en el Laboratorio Cold Spring Harbor en el instituto Carnegie de la institución en Long Island.
su investigación demostrado que la prolactina y otras hormonas del lóbulo frontal son desintegradas por la enzima tripsina.
Riddle era un ateo devoto y sostuvo la condena que la religión posa una amenaza seria a los adelantos científicos.
Riddle se casó tarde en su vida con Leona Lewis, una profesora de música, en 1937.