Su cabecera es la ciudad de Santo Domingo Tehuantepec, ubicada en el istmo del mismo nombre.
Está ubicado al sudeste de la capital de estado a 253 km, por la carretera federal n.º 190 hacia el istmo.
Su extremo sur forma el litoral en el océano Pacífico y en particular en el golfo de Tehuantepec.
Además de este sector principal, el municipio de Santiago Domingo Tehuantepec incluye un exclave situado al norte del mismo; este exclave limita al oeste con el municipio de Santiago Ixcuintepec y al norte, este y sur con el municipio de Santiago Lachiguiri.
[4] El municipio se encuentra formado por diez localidades, las principales y su población de acuerdo al censo de 2020 son: