Su cabecera es el pueblo del mismo nombre.
Tiene una superficie territorial de 148.315 kilómetros cuadrados que equivalen al 0.70% de la superficie estatal.
El municipio tiene límites al oeste con el municipio de Santa María Jalapa del Marqués, al norte con el municipio de Magdalena Tlacotepec, al oeste con el municipio de San Pedro Comitancillo, al sureste con el municipio de San Blas Atempa y al suroeste con el municipio de Santo Domingo Tehuantepec.
[1] La densidad de población asciende a un total de 29.95 personas por kilómetro cuadrado.
El municipio se encuentra formado por doce localidades, las principales y su población de acuerdo al Censo de 2020 son: Para la elección de diputados locales al Congreso de Oaxaca y de diputados federales a la Cámara de Diputados federal, el municipio de Santa María Mixtequilla se encuentra integrado en los siguientes distritos electorales: Local: Federal: