Sus mayores éxitos como futbolista fueron en el Atlético de Madrid, club del que fue canterano y ganó 6 títulos con el primer equipo.
En la temporada 2006/07 fue cedido al Real Valladolid donde se proclamó campeón de la Segunda División, consiguiendo así el ascenso con el club de Pucela a la Primera División.
La temporada 2012/13 el Atlético de Madrid fue más regular y terminó tercero clasificado en la Liga consiguiendo el objetivo marcado por el club que era la clasificación para la Champions League.
En la Europa League fue eliminado en la primera ronda pero fue en la Copa del Rey donde destacó especialmente.
El partido finalizó uno a dos con goles de Cristiano Ronaldo, Diego Costa y Miranda.
Durante la temporada 2013/14, en la tercera jornada, disputó su partido número 150 de Primera División[2] ante la Real Sociedad.
En la Liga de Campeones el club se clasificó para disputar la final frente al Real Madrid pero Mario pese a estar convocado no jugó ningún minuto.
El Atlético perdió el partido en la prórroga por cuatro a uno tras haber llegado al final de los 90 minutos con empate a uno; empate conseguido por el Madrid en el descuento de la segunda parte.
En el partido de vuelta, en el que no jugó, el Atlético ganó por uno a cero y se proclamó campeón de la Supercopa consiguiendo así Mario su sexto título como jugador rojiblanco.
Una vez que la temporada hubo finalizado y el Atlético consiguió la clasificación para la Liga de Campeones, los rumores volvieron a colocarle fuera del club para la siguiente temporada.
[6] La necesidad del club valencianista de firmar un mediocentro, y que el director deportivo Jesús García Pitarch lo conocía de su etapa en el Atlético hicieron posible cerrar la operación.
Vive una convulsa temporada en la capital del Turia, aunque empieza bien siendo titular en el centro del campo valencianista durante toda la primera vuelta de la temporada Primera División de España 2016/ Ayestaran y Cesare Prandelli.
En ese partido la Selección nacional venció al combinado charrúa por tres goles a uno.